Ébauche de lignes directrices concernant le projet de Règlement sur les essais cliniques (GUI-0100)

La présente ébauche de lignes directrices est uniquement destiné à des fins de consultation. Pour les lignes directrices actuelles, veuillez vous reporter au document existant : Titre 5 de la partie C du Règlement sur les aliments et drogues « Drogues destinées aux essais cliniques sur des sujets humains » (GUI-0100).

Ce document d'orientation est diffusé uniquement à des fins de consultation.

Table des matières

• Objectif
• Portée
• Introduction
• Directives pour la mise en œuvre
• Règlements et interprétations
  • Définitions, mots et expressions
  • Interprétation
  • Mandat du comité d'éthique de la recherche et composition
  • Champ d'application des règlements
  • Importation et vente de drogues
  • Autorisation pour la conduite d'essais cliniques
  • Obtention de l'autorisation
  • Conditions
  • Modifications
  • Transfert de l'autorisation
  • Suspension et révocation
  • Ordre de cessation
  • Comités nationaux d'éthique de la recherche
  • Bonnes pratiques cliniques
  • Fourniture de renseignements
  • Dossiers
  • Étiquetage
• Annexe A : Glossaire (Termes)
• Annexe B : Références

Objectif

Cette version provisoire des lignes directrices a été révisé pour refléter le projet de Règlement sur les essais cliniques. Les commentaires reçus lors de la consultation publique suivant la publication des règlements proposés dans la Gazette du Canada, Partie I, pourraient éclairer la version finale de ce document d'orientation. Ce document d'orientation remplacera l'ancien document d'orientation : Titre 5 de la partie C du Règlement sur les aliments et drogues « Drogues destinées aux essais cliniques sur des sujets humains » (GUI-0100, version 2, 14 mars 2023) lorsque les règlements proposés entreront en vigueur.

Portée

Ce document d'orientation s'applique à vous si vous êtes une partie impliquée dans la conduite d'essais cliniques de drogues chez des participants au Canada.

Les parties concernées peuvent inclure :

• promoteurs
• chercheurs
• organisation de recherche sous contrat (ORC)
• organisation de gestion d'établissement (OGE)
• autres fournisseurs de service qui soutiennent ou surveillent les activités des essais cliniques

Le Règlement proposé sur les essais cliniques établit clairement que le promoteur a la responsabilité globale de mener un essai clinique impliquant des drogues chez des participants. Au Canada, une personne peut mener un essai clinique sous la supervision d'un promoteur. Cependant, les promoteurs demeurent responsables à tous égards de la qualité et de l'intégrité des données de l'essai, ainsi que de la sécurité des participants.

Le Règlement ne fait pas de distinction entre un promoteur commercial et non commercial (par exemple, un promoteur-chercheur).

Ce document d'orientation couvre les essais cliniques suivants de drogues menés sur des humains au Canada :

• phases I à IV
• commercial ou académique
• en cours ou terminé
• essais cliniques impliquant des produits pharmaceutiques, biologiques, thérapies géniques, thérapies cellulaires, produits sanguins, vaccins et produits radiopharmaceutiques pour usage humain

Remarque : des travaux sont en cours, avant la publication dans la Partie II de la Gazette du Canada, afin de définir l'application du Règlement sur les essais cliniques aux essais portant sur le sang ainsi que sur les cellules, tissus et organes.

Ce document ne s'applique pas aux :

• essais cliniques portant sur des instruments médicaux
• essais cliniques portant sur des produits de santé naturels (PSN)
• études d'observation ne portant pas sur une intervention médicamenteuse

Introduction

Le fondement législative pour les règlements proposés sur les essais cliniques est la Loi sur les aliments et drogues (la Loi). Les règlements proposés définissent les exigences fédérales en matière de vente et d'importation de drogues, la conduite d'un essai clinique, et l'exigence de respecter les bonnes pratiques cliniques (BPC) lors d'essais cliniques sur des humains au Canada. Santé Canada n'a pas compétence sur les normes professionnelles relatives à la pratique de la médecine, qui sont régies par les collèges provinciaux des médecins.

La nouvelle proposition de règlements prévoit une flexibilité pour suivre les normes internationales des BPC afin de satisfaire aux exigences ci-dessus.

Santé Canada a adopté la ligne directrice du Conseil International d'harmonisation : Ligne directrice sur les bonnes pratiques cliniques (ICH E6). L'ICH E6 est une norme internationale de qualité éthique et scientifique pour la conception, la conduite, l'enregistrement et le rapport d'essais impliquant des participants.

La ligne directrice de l'ICH E6 est modifiée à mesure que le paysage des essais cliniques évolue en échelle et en complexité. Les évolutions technologiques et les processus de gestion des risques offrent de nouvelles occasions de se concentrer sur des activités pertinentes, ce qui augmente la rigueur des essais cliniques. En 2025, Santé Canada a adopté l'ICH E6(R3) pour fournir des orientations sur des sujets tels que:

• les attentes pour des approches basées sur les risques, y compris les principes de qualité par la conception et la gestion des risques,
• l'identification des facteurs essentiels à la qualité et des éléments de soutien adaptés à l'objectif visé,
• les rôles et responsabilités des promoteurs, des chercheurs et des fournisseurs de service, et
• les éléments de la gouvernance des données.

Il est important de noter que les exigences réglementaires de chacune des régions de l'ICH peuvent être plus rigoureuses que les exigences de l'ICH E6. Ainsi, les lignes directrices de l'ICH doivent être utilisées conjointement avec les règlements fédéraux applicables, les documents d'orientation et toute autre exigence régionale, institutionnelle ou locale.

Le respect du Règlement et de l'ICH E6 favoriseront la protection des participants et garantira l'intégrité des données générées par l'essai, qu'elles soient destinées à des publications académiques ou pour appuyer des présentations de drogue nouvelle (PDN), les suppléments (SPDN) ou les présentations de drogue abrégées (PDA).

Pour des directives détaillées sur les demandes d'essais cliniques (DEC) et ses modifications (MDEC), veuillez consulter l'Ébauche de lignes directrices sur les demandes d'essais cliniques pour les promoteurs et si applicable, le document Ligne directrice : Préparation des demandes d'essais cliniques sur l'utilisation de produits de thérapie cellulaire sur les humains.

Directives pour la mise en œuvre

Santé Canada invite les lecteurs à prendre note de la manière dont l'ICH E6 peut être mis en œuvre pour soutenir les exigences réglementaires. Le présent document d'orientation peut en citer des exemples. Il convient de noter que certains aspects du Règlement peuvent ne pas être couverts par les lignes directrices de l'ICH E6. Comme les lignes directrices n'ont pas force de loi, le Règlement prévaut toujours sur les recommandations contenues dans les lignes directrices.

Règlements et interprétations

Pour chaque section ci-dessous, le texte exact du nouveau Règlement proposé sur les essais cliniques est fourni en premier. Cela est suivi par l'interprétation de Santé Canada (ce qui devrait être fait pour être conforme).

Définitions, mots et expressions

Les définitions, telles qu'énoncées à l'article 1(1), ainsi que les mots et expressions, tels qu'énoncés à l'article 1(2) des règlements proposés, sont disponibles à l'annexe A de ce guide.

Interprétation

Interprétation

Pour les essais à un lieu unique ou à des lieux multiples, l'essai est considéré comme ayant officiellement commencé dès que les activités débutent à un des lieux visés (que ce soit au lieu principal ou à un autre lieu).

Mandat du comité d'éthique de la recherche et composition

Interprétation

L'ICH E6 utilise les termes « comité d'examen de l'établissement » (CEÉ) et « comité d'éthique indépendant » (CEI) de manière interchangeable, dont la définition est cohérente avec celle d'un CER. Dans l'ICH E6, un CEÉ/CEI est défini comme suit :

« Organisme indépendant (comité d'examen ou comité de l'établissement, régional, national ou supranational) constitué de professionnels médicaux et de membres non médicaux dont la responsabilité est d'assurer la protection des droits, de la sécurité et du bien-être des participants humains à un essai et de donner au public l'assurance de cette protection, notamment en examinant et en approuvant/en donnant un avis favorable sur le protocole de l'essai, l'aptitude du ou des chercheurs, les installations, les méthodes et le matériel à utiliser pour obtenir et documenter le consentement éclairé des participants à l'essai. Le statut juridique, la composition, la fonction, les opérations et les exigences réglementaires concernant le CEÉ/CEI peuvent varier d'un pays à l'autre, mais devraient permettre au CEÉ/CEI d'agir en accord avec les BPC décrites dans la présente ligne directrice».

Note : Les CER au Canada sont soumis à des exigences de composition plus strictes que celles décrites dans cette section pour l'ICH E6.

Champ d'application des règlements

Interprétation

Les drogues vendues et/ou importées à des fins d'essai clinique n'ont pas à satisfaire aux exigences réglementaires d'un DIN (C.01.014) ou d'un avis de conformité (AC) (C.08.002 et C.08.003). Cependant, l'utilisation de ces drogues dans un essai clinique (autre que la phase IV) doit être autorisée par la soumission d'une DEC à Santé Canada, y compris pour chaque amendement à la DEC (voir la section Autorisation pour la conduite d'essais cliniques dans ce guide).

En plus du Règlement sur les essais cliniques, les dispositions suivantes du Titre 1 s'appliquent également à toute drogue vendue pour un essai clinique, qu'elle soit autorisée dans le cadre d'une DEC pour les essais de phase I, II et III ou d'un DIN ou AC pour les essais de phase IV :

• temps de désagrégation pour les drogues sous forme de comprimés (C.01.015)
• drogues contenant de la phénacétine associée à un sel ou à un dérivé de l'acide salicylique, drogues contenant du mercure et d'autres ingrédients et drogues décrits à l'annexe C ou D de la Loi (C.01.036)
• doses pédiatriques d'acide salicylique, acétaminophène et leurs dérivés et autres ingrédients (C.01.037 à C.01.039)
• drogues contenant du chloroforme ou de l'arsenic (C.01.040)
• utilisation de colorants dans les drogues (C.01.040.2)
• drogues préparées pour un usage ophtalmique (C.01.064, C.01.065)
• drogues préparées pour injection ou pour utilisation intraveineuse (C.01.066, C.01.067)
• instructions pour la vente de comprimés hypodermiques (C.01.070)
• aminopyrine ou dipyrone et mises en garde appropriées sur l'étiquette (C.01.131, C.01.133)
• comprimés enrobés contenant des sels de potassium (C.01.134 à C.01.136), et
• distribution de matériel publicitaire sur le chloramphénicol et mises en garde (C.01.435)

Les drogues autorisées et utilisées dans les essais cliniques de phase IV sont assujetties aux mêmes exigences

Le Règlement s'applique à la fois à la conduite, à la vente et à l'importation de drogues utilisées dans un essai clinique impliquant des participants au Canada. Selon l'article 8(1), il est interdit de vendre ou d'importer une drogue pour une utilisation dans un essai clinique (voir le Glossaire, Termes, pour les définitions de vendre et importer) sauf si autorisée (voir article 11 Demande d'autorisation). Pour les essais cliniques de phase IV, des dispositions limitées s'appliquent, telles qu'énoncées au paragraphe 5(2) Application — drogue utilisée telle qu'autorisée et décrit ci-dessous.

Les essais cliniques de phase IV incluent l'utilisation :

• d'une drogue nouvelle qui a reçu un avis de conformité (AC) en vertu du paragraphe C.08.004(1) du Règlement, si la drogue utilisée dans l'essai clinique porte sur les fins et respecte les conditions d'utilisation pour lequel l'AC a été émis; ou
• d'une drogue, autre qu'une drogue nouvelle, à qui l'on a attribué un numéro d'identification numérique de drogue (DIN) en vertu du paragraphe C.01.014.2(1) du Règlement, si l'utilisation de la drogue dans un essai clinique correspond à l'usage ou à la fin pour lequel le DIN a été attribué.

Les essais cliniques de phase IV sont réalisés après que Santé Canada ait autorisé la mise en marché de la drogue, et dans les limites de la demande de l'AC ou de DIN autorisée.

Conformément aux règlements proposés sur les essais cliniques, le promoteur d'un essai clinique de phase IV n'a pas à déposer une demande d'essai clinique (DEC) pour l'importation et/ou la vente de la drogue destinée à l'étude. Cependant, lorsqu'un essai clinique est mené sur une drogue commercialisée afin de tester la sécurité et/ou l'efficacité du produit dans de nouvelles conditions d'utilisation (c'est-à-dire en dehors des conditions pour lesquelles il a reçu un DIN ou un AC), le promoteur doit déposer une DEC pour obtenir l'autorisation de mener l'essai clinique au Canada.

Veuillez consulter l'Ébauche de lignes directrices pour les demandes d'essais cliniques pour les promoteurs pour des directives détaillées sur le processus de demande et la classification des études de phase IV. La direction pertinente de Santé Canada (DMP ou DMBR) devrait être consultée pour plus de précisions.

Inspection des essais cliniques de phase IV

En général, Santé Canada ne concentre pas ses activités d'inspection sur les essais de phase IV. Cependant, comme les études de phase IV doivent être menées conformément aux BPC, qui inclut les exigences des bonnes pratiques de fabrication (BPF), elles peuvent faire l'objet d'une inspection.

Exemptions

Interprétation

Selon les règlements proposés, un promoteur serait tenu de détenir une autorisation pour mener un essai clinique, sauf si le promoteur est exempté selon l'article 3.1 de la Loi sur les aliments et drogues. Cette exemption s'applique aux essais impliquant uniquement des drogues utilisées selon les conditions définies dans les autorisations de mise en marché respectives des drogues (par exemple, selon les raisons invoquées dans leurs monographies de produits). L'article 3.1 de la Loi stipule :

Les promoteurs d'essais cliniques impliquant uniquement ces types de drogues seraient exemptés de l'article 3.1 de la Loi; cependant, ils devront tout de même se conformer à certaines exigences prévues par les règlements proposés, comme les dispositions sur les bonnes pratiques cliniques.

Les fournisseurs de service et les chercheurs impliqués dans la conduite d'un essai clinique au nom d'un promoteur ne seraient pas tenus de détenir une autorisation. De plus, les membres d'une équipe clinique sous la supervision d'un chercheur ou d'un fournisseur de service (par exemple, les médecins ou dentistes responsables des décisions médicales, chercheurs, infirmières et/ou autres professionnels de la santé) ne seraient pas tenus de détenir une autorisation. Ainsi, lorsqu'une autorisation est délivrée pour un essai clinique, le promoteur est le seul détenteur de cette autorisation et sera donc également appelé le «titulaire de l'autorisation ».

Les règlements proposés permettraient à toutes les personnes mentionnées ci-dessus de mener l'essai clinique si elles se conforment à l'autorisation ou si elles mènent un essai exempté selon l'article 3.1 de la Loi (tout en respectant les exigences applicables). Cependant, ils ne seraient pas autorisés à mener des activités liées à l'essai si l'autorisation est suspendue ou révoquée (du moins en ce qui concerne la partie suspendue ou révoquée de l'autorisation), ou si le ministre a ordonné à un promoteur de cesser de tenir l'essai. De plus, bien que les règlements proposés permettraient de déléguer les activités des essais cliniques à d'autres parties (fournisseurs de service, chercheurs, etc.), le promoteur resterait ultimement responsable de s'assurer que l' essai soit mené conformément aux règlements proposés.

Importation et vente de drogues

Interprétation

À l'instar du Règlement sur les aliments et drogues (RAD), les règlements proposés interdiraient à quiconque d'importer ou de vendre une drogue destinée à être utiliser dans un essai clinique, à moins que le promoteur de l'essai clinique ne détienne une autorisation pour mener l'essai ou ne soit exempté en vertu de l'article 3.1 de la Loi. De plus, si une drogue doit être importée pour un tel essai, le promoteur/titulaire de l'autorisation doit avoir un représentant au Canada responsable de l'importation et un représentant au Canada responsable de la vente de la drogue. Ces représentants peuvent être le promoteur, une personne travaillant pour le promoteur ou pour un tiers agissant au nom du promoteur, et ils peuvent être la même personne. Lorsque le ministre a suspendu ou révoqué une autorisation, ou ordonné à un promoteur exempté de l'article 3.1 de la Loi de cesser un essai, les interdictions d'importation et de vente (ainsi que l'interdiction de conduite) s'appliqueraient à nouveau aux drogues et à l'essai concerné dès que ces personnes en auront été informées.

Un promoteur ne peut pas vendre ni importer une drogue aux fins de tout essai clinique, y compris les essais cliniques de phase IV, si l'essai a été suspendu ou annulé en vertu de l'article 26.

Pour plus d'informations sur les exigences en matière de BPF, consultez le Document d'orientation : Annexe 13 à l'édition actuelle des Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication Médicaments utilisés dans les essais cliniques (GUI-0036).

Veuillez-vous référer à l'Ébauche des lignes directrices sur les demandes d'essais cliniques pour les promoteurs et l'information disponible sur le site internet de Santé Canada dans la section intitulée Importation et exportation pour des directives détaillées sur l'importation de drogues d'essais cliniques, y compris les médicaments comparateurs, concomitants et de secours inclus dans le formulaire « Résumé des drogues supplémentaires pouvant être importées pour un essai clinique».

Autorisation pour la conduite d'essais cliniques

Demande d'autorisation

Interprétation

La Direction des médicaments pharmaceutiques (DMP) et la Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques (DMBR) de Santé Canada sont responsables de l'examen des DEC visant l'autorisation de vendre ou d'importer des drogues dans le but de mener des essais cliniques au Canada. De plus, ces programmes examinent les DEC pour lesquelles le promoteur choisit de demander l'approche sélective des dossiers sur les incidents thérapeutiques concernant la drogue dans l'essai clinique, si le profil de sécurité de la drogue est suffisamment bien compris.

Veuillez consulter l'Ébauche de lignes directrices sur les demandes d'essais cliniques pour les promoteurs pour des directives détaillées sur le processus de demande. Des directives supplémentaires se trouvent dans les sections pertinentes de l'ICH E6, y compris l'Annexe B. La direction pertinente de Santé Canada (DMP ou DMBR) devrait être consultée pour plus de précisions.

Lors d'une inspection par Santé Canada, les inspecteurs vérifieront que l'information soumise dans le cadre d'une demande est respectée conformément au paragraphe 46 (1)(c) du Règlement sur les essais cliniques.

Informations et documents supplémentaires

Interprétation

Santé Canada peut exiger d'un promoteur qu'il soumette, dans le délai demandé, des échantillons de drogue ou des renseignements supplémentaires pertinents au sujet de la drogue ou à l'essai clinique, nécessaires pour décider d'émettre l'autorisation.

En général, une demande de clarification ou d'information peut être requise si les renseignements et documents soumis dans une DEC, ou une MDEC, sont insuffisants de l'une des manières suivantes :

• les renseignements et documents de la demande n'ont pas été fournis conformément aux présents règlements ou étaient insuffisants pour permettre à Santé Canada d'évaluer la sécurité et les risques de la drogue ou de l'essai clinique, ou
• sur la base d'une évaluation de la demande ou de toute information ou échantillons de drogue soumis comme information supplémentaire, Santé Canada a des motifs raisonnables de croire que :
  • l'utilisation de la drogue dans le cadre de l'essai clinique met en danger la santé d'un participant à l'essai clinique ou d'autres personnes,
  • l'essai clinique va à l'encontre de l'intérêt des participants à l'essai clinique, ou
  • les objectifs de l'essai clinique ne seront pas atteints

Obtention de l'autorisation

Les dispositions suivantes indiquent les conditions et les délais pour lesquels une autorisation de conduite d'un essai clinique serait accordée :

• paragraphe 14 – Autorisation contingente
• paragraphe 15 – Conversion de l'autorisation contingente
• paragraphe 16 – Prolongation du délai

Interprétation

Lorsqu'une DEC est soumise par le promoteur, Santé Canada lui délivrera une autorisation contingente dans les 7 jours suivant la date de la présentation de la demande. Une autorisation contingente n'autorise pas le promoteur à conduire l'essai clinique.

Le promoteur doit attendre les 30 jours requis

Dans le cas où le ministre n'aurait aucun motif de s'opposer à la demande d'essai clinique, le promoteur recevra un Avis de non-objection (ANO) dans les 30 jours suivant la date de réception de la DEC complète, autorisant le promoteur à mener un essai clinique et à vendre ou importer la drogue aux fins d'essai clinique. Si Santé Canada nécessite plus de temps pour examiner la demande, le promoteur en sera informé dans un délai de 30 jours. Le promoteur peut poursuivre l'essai clinique après cette période sans recevoir d'ANO, à condition que l'approbation du CER ait été obtenue.

Pour plus de détails, veuillez consulter l'Ébauche de lignes directrices sur les demandes d'essais cliniques pour les promoteurs.

Voici des exemples d'observations généralement citées dans ces sections du Règlement lors d'inspections:

• la drogue a été vendue ou importée pour être utilisée dans un essai clinique sans obtenir l'autorisation de Santé Canada ou avant la fin de la période par défaut de 30 jours
• la drogue a été vendue ou importée pour utilisation dans un essai clinique avant que les informations sur le lieu de l'essai clinique ne soient soumises à Santé Canada

Commencement de la conduite d'un essai clinique dans un lieu d'essai clinique

Interprétation

Le début de la conduite d'un essai clinique doit être autorisé par Santé Canada (voir la section, Obtention de l'autorisation), avant le début de l'essai. Le commencement d'un essai clinique dépend également des éléments suivants :

1. le promoteur a reçu, pour chaque lieu d'essai clinique, l'approbation d'un comité d'éthique de la recherche (CER), en ce qui concerne le protocole et le consentement éclairé mentionnés aux articles 11(2)(e) et 11(2)(g)
2. avant la vente ou l'importation de la drogue à un lieu d'essai clinique, le promoteur a soumis un Formulaire d'information sur le lieu de l'essai Clinique incluant les informations suivantes à Santé Canada, s'il n'a pas déjà été soumis au moment de la demande :
   1. nom, adresse, numéro de téléphone, numéro de télécopieur et adresse courriel du chercheur pour chaque lieu d'essai clinique [11(2)(c)]
   2. le nom de tout comité national d'éthique de la recherche applicable, ou le nom et les coordonnées du comité d'éthique de la recherche qui a approuvé le protocole mentionné au paragraphe 11(2)(e)
   3. la date prévue du commencement de l'essai clinique pour chaque lieu d'essai clinique [11(2)(l)]

Le promoteur doit aviser le ministre de tout changement aux informations ci-dessus, ainsi que de la date prévue pour la reprise des activités d'essais cliniques dans un lieu ayant été fermé, si le promoteur prévoit reprendre l'essai à ce lieu d'essai clinique.

Pour la liste complète des exigences, consultez l'Ébauche de ligne directrices sur les demandes d'essais cliniques pour les promoteurs.

Conditions

Interprétation

Le ministre peut imposer des conditions à une autorisation, et les modifier, au cas par cas, à tout moment au cours du cycle de vie d'un essai, afin de réduire les risques ou de répondre aux incertitudes.

Dans le cadre de leurs fonctions, les inspecteurs de Santé Canada peuvent choisir de vérifier que les conditions, le cas échéant, sont respectées et les incluent dans la portée de leurs inspections.

Veuillez consulter l'Ébauche de ligne directrices sur les demandes d'essais cliniques pour les promoteurs pour des directives détaillées sur les conditions.

Modifications

Interprétation

Les modifications à une demande d'essai clinique (MDEC) sont des demandes dans lesquelles un promoteur soumet des informations pour appuyer des modifications à un essai clinique déjà autorisé. Elles sont requises lorsque des modifications sont apportées à la drogue étudiée ou au protocole qui pourraient affecter la qualité ou la sécurité de la drogue étudiée, ou le risque pour les participants aux essais cliniques. Les modifications doivent être autorisées par Santé Canada avant la mise en œuvre des modifications.

Avant la mise en œuvre d'une MDEC à un lieu, le chercheur doit obtenir l'approbation du CER, conformément à l'article 17(1) du Règlement.

Selon le paragraphe 24(1), si un promoteur doit apporter une modification immédiate parce que l'essai clinique ou l'utilisation de la drogue dans le cadre de l'essai met en danger les participants ou d'autres personnes, le promoteur peut faire la modification sans examen préalable par Santé Canada. Le promoteur doit aviser Santé Canada dans les 7 jours suivant le changement ainsi que les raisons du changement. Le promoteur doit s'assurer qu'une demande de modification (MDEC) est soumise à Santé Canada dans les 30 jours civils suivant la date de mise en œuvre de la modification.

Notez que le document d'orientation de Santé Canada pour les promoteurs d'essais cliniques, Ébauche de ligne directrices sur les demandes d'essais cliniques pour les promoteurs, fournit de nombreux exemples de modifications. La direction pertinente de Santé Canada (DMP ou DMBR) devrait être consultée pour plus de précisions.

Des exemples d'observations généralement citées dans cette section du Règlement lors d'inspections incluent :

• Le promoteur n'a pas informé Santé Canada ni soumis une MDEC dans les délais requis suivant un changement répondant aux critères de modification.

Transfert de l'autorisation

Interprétation

Il est important que tous les dossiers d'essais cliniques requis soient transférés complètement afin que le nouveau promoteur puisse satisfaire aux exigences prévues par le Règlement.

Des observations en lien avec la documentation d'essais cliniques ont été faites lors d'inspections où la tenue de dossiers requise n'a pas été conservée de manière intacte. La situation survient aussi lorsqu'il y a un changement de fournisseur de service.

Pour plus d'informations, consultez l'Ébauche de ligne directrices sur les demandes d'essais cliniques pour les promoteurs.

Suspension et révocation

Interprétation

Santé Canada peut suspendre l'autorisation de vendre ou d'importer une drogue destinée à un essai clinique, en totalité ou à l'égard d'un lieu d'essai clinique, s'il y a des motifs raisonnables de croire que l'une des situations décrites à l'article 26 s'applique. Avant de suspendre en vertu de l'article 26, Santé Canada enverra au promoteur un avis écrit communiquant son intention de suspendre l'autorisation. Cet avis précisera si l'autorisation doit être suspendue en tout ou en partie, ainsi que les motifs de la suspension.

Le promoteur dispose de 30 jours civils après avoir reçu l'avis d'intention de suspendre pour fournir à Santé Canada les informations ou le matériel nécessaires démontrant que l'autorisation ne devrait pas être suspendue au motif que :

• la situation donnant lieu à la suspension prévue n'existait pas, ou
• la situation à l'origine de la suspension prévue a été corrigée.

Si l'avis provient d'une inspection, les détails de ce qui a conduit à l'intention de suspendre se trouvent dans l'avis de fin d'inspection. L'avis de fin d'inspection expliquera chaque observation (problème ou déficience représentant le non-respect d'un ou plusieurs des règlements). Le promoteur dispose de 30 jours civils pour répondre aux observations de l'avis de fin et devrait travailler avec les chercheurs et fournisseurs de services participants afin d'élaborer un plan d'actions correctives et préventives. Selon les lacunes notées lors de la conduite de l'étude, le promoteur peut également être sollicité pour fournir une analyse d'impact sur la sécurité des participants à l'étude et l'intégrité des données recueillies à ce lieu. La réponse à l'avis de fin d'inspection sera considérée comme faisant partie de la réponse à l'avis d'intention de suspendre.

Après avoir examiné toutes les informations fournies par le promoteur, Santé Canada déterminerait si la situation ayant donné lieu à la suspension prévue n'existait pas ou avait été corrigée.

Si Santé Canada décide de suspendre l'autorisation, il émettra un avis écrit indiquant la date d'effet de la suspension, si l'autorisation est suspendue en totalité ou à l'égard d'un lieu d'essai clinique, ainsi que la raison de la suspension.

Santé Canada rétablira l'autorisation si, dans les 30 jours civils suivant la date d'entrée en vigueur de la suspension, le promoteur fournit à Santé Canada des informations ou des documents démontrant que la situation ayant mené à la suspension n'existait pas ou qu'elle avait été corrigée. Le fait de ne pas fournir toute l'information adéquate dans les 30 jours civils suivant la date d'effet de la suspension, peut entraîner la révocation de l'autorisation, en tout ou en partie, selon le cas.

Santé Canada peut suspendre une autorisation de vente ou d'importation de drogue aux fins d'un essai clinique en vertu de l'article 27, en tout ou en partie, avant d'avoir donné au promoteur la possibilité d'être entendu si Santé Canada a des motifs raisonnables de croire qu'il est nécessaire de le faire pour prévenir un préjudice à la santé d'un participant à l'essai clinique ou d'une autre personne.

En cas de suspension immédiate, Santé Canada enverra au promoteur un avis écrit indiquant la date d'effet de la suspension, si l'autorisation est suspendue en totalité ou à un lieu d'essai clinique, ainsi que le motif de la suspension.

En cas de suspension immédiate, le promoteur disposerait de 60 jours civils, à compter de la date de la lettre de suspension, pour fournir des informations ou du matériel, y compris des échantillons.

Si Santé Canada a suspendu une autorisation, Santé Canada peut:

• rétablir l'autorisation dans sa totalité ou à l'égard d'un lieu d'essai clinique, si, dans les 60 jours civils suivant la date d'entrée en vigueur de la suspension, le promoteur fournit à Santé Canada des informations ou des documents démontrant que la situation ayant mené à la suspension n'existait pas ou qu'elle a été corrigée, ou
• révoquer l'autorisation dans sa totalité ou à l'égard d'un lieu d'essai clinique, si dans les 60 jours civils suivant la date d'effet de la suspension, le promoteur n'a pas fourni à Santé Canada l'information requise.

Exigences de notification pour les promoteurs : Suspension

Pour s'assurer que le personnel impliqué dans les activités de l'essai clinique soit informé, un promoteur doit aviser par écrit, sans délai, les parties suivantes si l'essai clinique est suspendu :

• les chercheurs
• les fournisseurs de service
• les personnes qui sont sous la supervision du promoteur, ainsi que celles sous la supervision des fournisseurs de service des chercheurs (ci-dessus) qui aident à mener l'essai clinique; et
• les personnes qui importent ou vendent la drogue pour l'essai.

Directives supplémentaires concernant les notifications de suspension et d'arrêt d'un essai

En plus des exigences énoncées dans le Règlement concernant l'abandon, la suspension ou l'annulation de l'autorisation, l'article 3.17.1 de l'ICH E6 stipule qu'en cas d'un tel événement, le promoteur doit :

• informer rapidement les chercheurs/l'établissement ainsi que l'autorité de réglementation, et fournir les raisons de l'abandon ou de la suspension
• informer rapidement le CER et fournir les raisons de l'abandon ou de la suspension

Cela peut être fait soit par le promoteur, soit par le chercheur/l'établissement, selon les exigences réglementaires applicables.

L'article 2.6 de l'ICH E6 énonce les responsabilités d'un chercheur ou d'un établissement en cas d'interruption prématurée ou de suspension d'un essai clinique.

Si un essai est interrompu prématurément ou suspendu pour quelque raison que ce soit, le chercheur/l'établissement devrait :

• informer rapidement tous les participants à l'essai
• assurer un soin approprié et un suivi des participants
• lorsque requis par une ou plusieurs exigences réglementaires, informer les organismes de réglementation

Si un chercheur met fin ou suspend un essai sans l'autorisation préalable du promoteur :

• le chercheur/l'établissement devrait informer l'établissement lorsque cela est applicable
• le chercheur/l'établissement doit informer rapidement le promoteur et le CER, et leur fournir une explication écrite détaillée des raisons de l'abandon ou de la suspension (ICH E6, 2.6.2)

Si un promoteur met fin ou suspend un essai (voir ICH E6, 3.17.1) :

• le promoteur doit informer rapidement l'établissement, le cas échéant
• le chercheur/l'établissement ou le promoteur doit informer rapidement le CER et les autorités réglementaires et leur fournir une explication écrite détaillant les raisons de l'abandon ou de la suspension (ICH E6, 2.6.3)

Si le CER met fin ou suspend son approbation/opinion favorable à un essai (voir l'article 50 du Règlement ainsi que les sections 1.2.3 et 1.4.9 de l'ICH E6) :

• le chercheur doit informer l'établissement, le cas échéant
• le chercheur/l'établissement doit rapidement aviser le promoteur et lui fournir une explication écrite détaillée des raisons de l'abandon ou de la suspension (ICH E6, 2.6.4)

Ordre de cessation

Interprétation

L'ordre de cessation renforce la capacité de Santé Canada à gérer les risques et à protéger la santé et la sécurité des participants aux études de phase IV. À l'instar des dispositions relatives à la suspension et à la révocation (articles 26 à 35), Santé Canada offrira aux promoteurs la possibilité d'être entendus s'il n'y a pas de risque immédiat pour la santé et la sécurité des participants ou d'autres personnes. Dans le cas contraire, Santé Canada ordonnera la cessation immédiate de la conduite de l'essai afin d'éviter d'autres préjudices.

Cessation avec possibilité d'être entendu : Santé Canada peut ordonner au promoteur de cesser la tenue de l'essai, en tout ou en partie, si Santé Canada croit que :

1. la Loi sur les aliments et drogues et ses règlements ont été enfreints
2. les informations concernant le produit ou l'essai sont fausses ou trompeuses
3. les bonnes pratiques cliniques n'ont pas été suivies

Avant de mettre fin à l'essai clinique en vertu de l'article 38, le ministre enverra au promoteur un avis écrit l'informant de l'ordre de cesser la conduite de l'essai clinique. Cet avis inclura la raison de la cessation de l'essai clinique dans sa totalité ou en partie, et donnera au promoteur l'occasion de répondre par écrit.

Le promoteur dispose alors de 30 jours civils après réception de cet avis pour fournir à Santé Canada des informations ou des documents démontrant que la cessation ne devrait pas avoir lieu au motif que :

• la situation donnant lieu à la cessation prévue n'existait pas, ou
• la situation ayant donné lieu à l'ordonnance de cessation a été corrigée.

Si dans les 30 jours, le promoteur n'est pas en mesure de fournir des informations satisfaisantes et qu'une cessation de la conduite de l'essai est jugée nécessaire, Santé Canada enverra au promoteur un avis écrit de cesser la conduite. Cet avis indiquera la date d'entrée en vigueur de l'ordonnance, précisera si l'essai clinique doit cesser en tout ou en partie, et fournira les motifs de l'ordre de cessation.

Santé Canada retirera l'ordre de cessation si, dans les 30 jours suivant la date d'entrée en vigueur de l'avis, le promoteur fournit à Santé Canada des informations ou des documents démontrant que la situation ayant donné lieu à l'ordre de cessation n'existait pas ou qu'elle a été corrigée.

Comités nationaux d'éthique de la recherche

Interprétation

Les règlements proposés permettent l'utilisation d'un Comité national d'éthique de la recherche (CER national). Un CER nationale est définie comme un CER inscrit sur la liste des comités nationaux d'éthique de la recherche publiée par le gouvernement du Canada sur son site internet (voir la section 1(1) des définitions).

Un CER national devrait toujours satisfaire aux exigences de tous les CER (voir l'article 3). L'utilisation d'un CER national vise à réduire les révisions redondantes des CER sur plusieurs sites, en permettant à un CER national d'approuver le protocole et le formulaire de consentement éclairé pour tous les lieux d'essai, réduisant ainsi le fardeau pour l'industrie et le gouvernement.

Bonnes pratiques cliniques

Le Règlement établit clairement que le promoteur a la responsabilité globale de mener un essai clinique impliquant des drogues chez des participants, y compris que l'essai clinique soit mené conformément aux BPC [paragraphe 46 (1) (a) à (j)].

La ligne directrice de l'ICH Guideline for Good Clinical Practice E6(R3)(en anglais seulement) fournit une norme unifiée sur les BPC. En tant que membre permanent de l'ICH, Santé Canada prévoit adopter les lignes directrices de l'ICH et l'ICH E6(R3) à partir du 1^er avril 2026.

Les protocoles des essais cliniques sont conçus et suivis

Interprétation

Le protocole des essais cliniques est un plan d'étude. Il est conçu pour garantir que les objectifs de l'étude puissent être atteints. Le protocole de l'étude standardise l'essai clinique afin de permettre la validation externe et la généralisation des résultats des essais cliniques.

Les essais cliniques doivent être menés conformément aux principes éthiques qui trouvent leur origine dans la Déclaration d'Helsinki.

Pour les essais cliniques nécessitant le dépôt d'une DEC à Santé Canada, la conformité avec la section 46(1)(a) et (b) est déterminée au moment de l'examen de la DEC par Santé Canada (voir l'article 11 pour les exigences relatives à la demande d'autorisation et l'article 18 sur les conditions).

Le rôle de l'inspection selon les BPC n'est pas d'évaluer le protocole sur sa conception ou ses mérites, mais de vérifier que le protocole est suivi tel qu'écrit et autorisé.

Le promoteur doit s'assurer que l'essai clinique est mené conformément aux exigences du protocole (y compris en tenant compte de toute modification subséquente), qui a été autorisé par Santé Canada et approuvé par le CER. Au moment de l'autorisation, le ministre peut avoir fixé des conditions, avec les exigences telles que prévues à l'article 18, et la conduite de l'essai doit aussi en tenir compte.

« Drogues utilisées dans le cadre de l'essai clinique » fait référence à la ou aux drogue(s) testée(s) et le cas échéant, au(x) produit(s) comparateur(s) et à la ou aux autres(s) drogue(s) utilisée(s) pour les besoins de l'essai.

Les lieux d'essai cliniques devraient disposer d'un système pour identifier, documenter, évaluer et rapporter toutes les déviations de protocole au promoteur et au CER, conformément aux exigences du promoteur et du CER. Le promoteur devrait définir et identifier les écarts de protocole à signaler. Il est important d'évaluer les écarts par rapport au protocole pour l'analyse des causes profondes et d'en déterminer l'impact global.

Les systèmes et procédures sont mis en œuvre

Interprétation

Conformément au Règlement, le promoteur, qu'il soit commercial ou académique, est responsable d'établir un système de qualité comprenant des procédures documentées afin d'assurer la qualité de chaque aspect et étape d'un essai clinique. Ce système de gestion de la qualité doit être mis en œuvre sur tous les lieux d'essai cliniques. Ce faisant, le promoteur s'assure que la conception et la conduite de l'essai, les processus mis en œuvre, ainsi que les informations et données produites sont de qualité suffisante pour garantir des résultats fiables, la sécurité des participants et une prise de décision appropriée (ICH E6, 3.9.1).

Une approche basée sur les risques devrait être utilisée lors de la conception et de la mise en œuvre d'un système de gestion de la qualité. Les articles 3.10.1.1 à 3.10.1.6 de l'ICH E6 fournissent des informations supplémentaires. Les facteurs à considérer incluent les suivants :

• identification des risques : identifier les facteurs essentiels à la qualité – ceux qui sont susceptibles d'avoir un impact significatif sur les droits, la sécurité et le bien-être des participants ainsi que sur la fiabilité des résultats (les facteurs essentiels à la qualité sont décrits plus en détail dans l'ICH E8(R1))
• évaluation des risques : évaluer les risques identifiés et les contrôles existants pour les atténuer
• communication des risques : documenter et communiquer les risques identifiés et les activités d'atténuation choisies à ceux qui agissent ou à ceux qui seront touchés
• examen des risques : le promoteur devrait revoir périodiquement les mesures de contrôle des risques afin de déterminer si les activités sont mises en œuvre de manière appropriée, tenant compte des nouvelles informations et décidant si des contrôles supplémentaires devraient être introduits
• déclaration des risques : les promoteurs devraient résumer et signaler les problèmes importants de qualité et documenter toute mesure corrective entreprise

Assurance qualité et contrôle de la qualité

Selon l'article 3.11 de l'ICH E6, le promoteur est responsable d'établir, de mettre en œuvre et de maintenir des processus appropriés d'assurance et de contrôle de la qualité, ainsi que des procédures documentées afin de s'assurer que les essais sont menés et que les données sont générées, enregistrées et rapportées conformément au protocole, aux BPC et aux exigences réglementaires applicables.

Le promoteur est également responsable d'obtenir un accord avec toutes les parties impliquées pour assurer un accès direct (voir ICH E6, Glossaire, Accès direct) à tous les lieux liés aux essais, aux données/documents sources et aux rapports. Cela vise à faciliter la surveillance et l'audit par le promoteur lui-même, ainsi que l'inspection par les autorités réglementaires (ICH E6, 3.6.3(d)).

Il est crucial d'appliquer le contrôle de la qualité à chaque étape de la gestion des données selon une approche fondée sur le risque afin de s'assurer que toutes les données sont fiables et sont traitées correctement (ICH E6, 3.11.3).

Fournisseurs de service

Un promoteur peut déléguer la totalité ou une partie de ses tâches et fonctions liées à l'essai clinique aux fournisseurs de services, mais la responsabilité ultime de la qualité et de l'intégrité des données de l'essai lui incombe toujours, conformément au règlement sur les essais cliniques. Le prestataire de services devrait mettre en œuvre une assurance qualité et un contrôle de la qualité qui sont proportionnés à ses tâches et fonctions liées aux essais. Le promoteur doit fournir aux fournisseurs de services le protocole au besoin, ainsi que tout autre document nécessaire à l'exercice de leurs activités (ICH E6, 3.6.6 et 3.6.7).

Toutes les ententes conclues par le promoteur avec le chercheur/l'établissement, les fournisseurs de services et toute autre partie impliquée dans l'essai clinique doivent être rédigées par écrit avant le début des activités (ICH E6, 3.6.1). Cela peut être rédigé comme dans le protocole ou dans un accord séparé. Le promoteur doit assurer la supervision de toutes les tâches et fonctions liées à l'essai accomplies en son nom, y compris les tâches et fonctions liées à l'essai qui sont sous-traitées par le fournisseur de services contracté du promoteur (ICH E6, 3.6.9).

Procédures opératoires normalisées (PON)

Une PON peut être spécifique à l'essai ou au lieu de l'essai clinique, et peut être fournie par le lieu de l'essai clinique, l'établissement ou le promoteur. Il devrait y avoir une documentation qui couvre adéquatement toutes les activités essentielles liées à l'étude.

Des exemples de procédures essentielles incluent, sans s'y limiter, les suivantes:

• processus de consentement éclairé
• consignation, gestion et déclaration des incidents thérapeutiques
• entreposage et manipulation des drogues des essais cliniques
• comptabilisation des drogues
• manipulation des échantillons biologiques
• entretien et étalonnage des équipements
• formation du personnel de l'étude
• surveillance (c'est-à-dire une procédure qui assure la qualité de chaque aspect de l'essai clinique)
• systèmes informatisés, gestion de l'information et des données
• conservation des dossiers pendant 15 ans

Comme pour tout document du système de qualité, il doit exister un mécanisme d'approbation, de révision et de communication des documents nouveaux et/ou révisés aux parties responsables des procédures. Santé Canada n'exige pas de type de document ou de format précis pour les PON, mais certains éléments peuvent appuyer leur gestion et leur utilisation. Celles-ci peuvent inclure :

• titre et numéro de version
• date de révision et date d'entrée en vigueur (elles peuvent coïncider)
• un système pour s'assurer que les lecteurs disposent d'un document complet, comme indiquer le nombre de pages (ressemblant à un format « Page X de Y »)
• s'assurer que la PON est accessible à tous les endroits, surtout là où les activités pertinentes sont menées, pour le personnel impliqué; et
• un moyen d'archiver les anciennes versions

Surveillance et vérification

La surveillance est essentielle pour assurer la qualité de chaque aspect d'un essai clinique. Son objectif inclus la vérification des éléments suivants :

• les droits et le bien-être des participants sont protégés
• les données d'essais présentées sont exactes, complètes et vérifiables à partir des documents sources
• la conduite de l'essai est conforme au protocole/modifications approuvés, aux BPC, et à toutes les exigences réglementaires applicables (ICH E6, 3.11.4)

L'article 3.11.4 de l'ICH E6 fournit des directives détaillées concernant la surveillance, notamment :

• sélection et qualification des surveillants
• portée et nature de la surveillance (y compris le suivi au lieu d'essai ou centralisé)
• responsabilités du surveillant
• procédures et activités de surveillance
• rapports de suivi
• plan de suivi

Le promoteur devrait développer une approche systématique, prioritaire et fondée sur les risques pour surveiller les essais cliniques. L'article 3.11.4 de l'ICH E6 décrit des flexibilités dans la surveillance visant à permettre diverses approches pour améliorer son efficacité et son efficience. Le promoteur peut choisir la surveillance sur place, une combinaison de surveillance sur place et centralisée ou lorsque cela est justifié, une surveillance centralisée exclusivement. Le promoteur doit documenter la justification de la stratégie de surveillance choisie (par exemple, dans le plan de suivi).

La surveillance sur place est effectuée aux lieux où se déroule l'essai clinique. La surveillance centralisée est une évaluation à distance des données accumulées, effectuée en temps opportun, soutenue par des personnes qualifiées et formées (par exemple, gestionnaires de données, biostatisticiens).

Les processus de surveillance centralisés offrent des capacités de surveillance supplémentaires qui peuvent compléter et réduire l'étendue et/ou la fréquence de la surveillance au lieu de l'essai clinique et aider à distinguer les données fiables des données potentiellement non fiables.

En plus de l'identification et du contrôle clair des risques lors de l'élaboration d'une approche, il est également essentiel d'inclure des processus qui seront suivis pour traiter les situations de non-conformité, ainsi que pour identifier les incidents nécessitant soit un examen, soit une révision du plan de surveillance. Santé Canada s'attend à ce que ces composantes soient clairement documentées dans les plans de surveillance fondés sur les risques.

Pour plus d'informations, consultez les questions et réponses de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, A Risk-Based Approach to Monitoring of Clinical Investigations, publié en 2023 (disponible en anglais seulement).

Le promoteur devrait élaborer un plan de surveillance qui aborde la protection des participants et l'intégrité des données. Le plan devrait décrire ce qui suit :

• la stratégie de surveillance
• les activités de surveillance de toutes les parties impliquées.
• les différentes méthodes et outils de surveillance à utiliser
• la justification de leur utilisation

Le plan devrait se concentrer sur les aspects essentiels à la qualité. Une attention particulière doit être portée aux aspects qui ne relèvent pas de la pratique clinique courante et qui nécessitent une formation supplémentaire. Le plan de suivi doit se référer aux politiques et procédures applicables (ICH E6, 3.11.4.3).

Essais cliniques parrainés par des établissements ou des chercheurs

Dans le cas où un essai clinique est parrainé par un établissement ou un chercheur et que l'essai est mené par un groupe de médecins à différents lieux, c'est l'établissement/chercheur identifié sur la DEC comme le promoteur que revient la responsabilité de surveiller l'essai dans tous les lieux d'essai clinique.

Cet établissement/chercheur assume les responsabilités à la fois du promoteur et du chercheur qualifié. Cela inclurait de s'assurer que toutes les obligations du promoteur en vertu du Règlement sur les essais cliniques sont respectées à chaque lieu d'essai, et que chaque lieu d'essai respecte les BPC.

Le surveillant devrait soumettre un rapport écrit au promoteur après chaque visite des lieux de l'essai clinique ou après chaque communication liée à l'essai. Des rapports de surveillance, sur les lieux et/ou centralisée, devraient être remis au promoteur (y compris la direction et le personnel responsable de l'essai et de la supervision du lieu d'essai clinique) en temps opportun pour examen et suivi. Les résultats des activités de surveillance devraient être documentés de manière suffisamment détaillée pour permettre la vérification de la conformité au plan de surveillance. Les rapports des activités de surveillance centralisées doivent être régulier et peuvent être indépendant des visites de lieux d'essai (ICH E6, 3.11.4.6).

En plus de la surveillance, un promoteur peut effectuer des vérifications des essais. Une vérification est indépendante et distincte des fonctions de surveillance ou de contrôle de la qualité de routine, et est réalisée pour évaluer la conduite et la conformité d'un essai au protocole, aux procédures opératoires normalisées, à l'ICH E6 et aux exigences réglementaires applicables (ICH E6, 3.11.2).

Des directives supplémentaires sur la sélection et la qualification des vérificateurs, ainsi que sur les procédures de vérification, se trouvent aux sections 3.11.2.1. et 3.11.2.2 de l'ICH E6.

L'article 3.12 de l'ICH E6 stipule que le non-respect du protocole, des PON, des BPC et/ou des exigences réglementaires applicables par un chercheur ou un établissement, ou par un ou des membres du personnel du promoteur, devrait conduire le promoteur à prendre des mesures appropriées pour assurer la conformité.

Si une non-conformité est découverte, affectant significativement ou pouvant affecter significativement les droits ou la sécurité des participants, ou la fiabilité des résultats de l'essai, le promoteur devrait effectuer une analyse des causes profondes et mettre en œuvre des mesures correctives et préventives appropriées.

Lorsque le promoteur identifie des enjeux susceptibles d'avoir un impact significatif sur les droits, la sécurité ou le bien-être des participants à l'essai ou sur la fiabilité des résultats de l'essai (c'est-à-dire en cas de non-conformité grave), il devrait en informer l'autorité réglementaire, le CER et les chercheurs, selon le cas et conformément aux exigences réglementaires (ICH E6, 3.12.2).

Équipement et étalonnage

En adoptant une approche fondée sur le risque, le promoteur devrait identifier l'équipement essentiel utilisé dans l'essai clinique et les spécifications de cet équipement. Les équipements ou dispositifs de mesure doivent être considérés comme essentiels lorsqu'ils sont :

• utilisés pour générer des données essentielles (par exemple, les points d'efficacité et de sécurité) et maintenir leur intégrité
• utilisés pour des tâches importantes liées à l'essai clinique (par exemple, critères de sélection des participants, entreposage de la drogue étudiée) et/ou
• ayant un impact significatif sur la sécurité et le bien-être des participants, notamment en informant les décisions concernant la poursuite ou non de l'essai clinique

Ces exemples sont fournis à titre indicatif et ne sont pas exhaustifs.

L'évaluation des risques doit être liée à l'importance des données dans l'essai. Tout équipement ou dispositif de mesure utilisé pour générer les données rapportées sur le formulaire d'exposé de cas (FEC) doit être évalué par le promoteur. Les dossiers attestant de l'adaptation à l'objectif visé (c'est-à-dire l'entretien et l'étalonnage) de l'équipement doivent être conservés. Cette exigence peut aussi s'appliquer aux dispositifs de température utilisés pour surveiller les conditions d'entreposage de la drogue étudiée.

L'accent devrait être mis sur l'équipement essentiel et l'équipement utilisé uniquement dans le cadre d'un essai clinique et sans lien avec la prestation de soins standards.

Le contrôle des risques identifiés pour l'équipement essentiel (qui peut inclure l'étalonnage et/ou l'entretien) doit être examiné, évalué et rapporté conformément au système de gestion de la qualité.

L'équipement utilisé dans l'étude classée comme un instrument médical doit être homologué au Canada pour les classes II, III et IV (sauf Classe I) ou posséder une autorisation d'essai expérimental (AEE) pour cette étude et doit être conforme au Règlement sur les instruments médicaux.

Voici des exemples d'observations généralement citées dans ces sections du Règlement lors d'inspections:

• le promoteur n'a pas toujours mis en place des systèmes et procédures visant à garantir la qualité de l'essai clinique
• le promoteur n'a pas toujours mis en place des systèmes et des procédures pour assurer une surveillance adéquate de l'essai clinique
• le promoteur n'a pas toujours mis en place des systèmes et des procédures pour s'assurer que le personnel était adéquatement formé sur les BPC et les règlements appropriés du Règlement sur les aliments et drogues
• le promoteur n'a pas toujours mis en place des systèmes et des procédures pour s'assurer que l'équipement était entretenu et étalonné.

Approbation du comité d'éthique de la recherche (CER)

Interprétation

Les règlements applicables de Santé Canada contiennent les exigences relatives à la composition des CER afin de satisfaire les exigences réglementaires fédérales, mais la manière dont les CER mènent leurs opérations ou établissent leurs PON ne relève pas de la compétence de Santé Canada. Les obligations réglementaires pour obtenir l'approbation du CER relèvent du promoteur.

La composition du CER est définie à l'article 3 du règlement proposé et peut être examinée lors de l'inspection, selon les besoins.

Santé Canada recommande que les CER supervisant les essais cliniques au Canada fonctionnent selon des normes bien établies et reconnues telles que l'ICH E6, l' Énoncé de politique des trois conseils : Éthique de la recherche avec des êtres humains (EPTC2 2022) ainsi que les normes provinciales établies.

L'annexe 1, section 1.2 de l'ICH E6 décrit les responsabilités, la composition et le fonctionnement des CER. La responsabilité d'un CER est de protéger les droits, la sécurité et le bien-être de tous les participants. Un CER devrait accorder une attention particulière aux essais pouvant inclure des participants vulnérables (personnes âgées, enfants, personnes présentant une déficience intellectuelle, détenus, etc.). Cette section énumère également les documents qui doivent être fournis au CER afin d'obtenir l'approbation éthique pour la réalisation d'un essai clinique.

Un CER doit examiner et documenter l'essai clinique proposé dans un délai raisonnable et exposer son point de vue par écrit, en identifiant clairement l'essai visé, les documents examinés et les dates d'approbation ou de refus (ICH E6, 1.2.2).

Lorsque l'approbation est donnée, un CER devrait effectuer des examens périodiques de chaque essai en cours, à des intervalles appropriés en fonction du degré de risque pour les participants afin de s'assurer que les normes les plus élevées sont en place pour garantir leur sécurité (ICH E6, 1.2.4). Un CER doit suivre ses procédures établies conformément à l'ICH E6, 1.4.

Un chercheur pour chaque lieu d'essai clinique

Interprétation

Veuillez consulter la définition de chercheur à l'annexe A de cette directive (aussi l'article 1, Interprétations du Règlement sur les essais cliniques). L'interprétation du lieu de l'essai clinique est fournie à l'article 2(1) du Règlement.

Un lieu d'essai clinique est l'endroit où les activités liées à l'essai sont menées, telles que l'administration ou la distribution de la drogue (directement ou sur ordonnance) au participant, et où ce dernier revient en vue d'une évaluation ultérieure.

Registre de délégation

Le chercheur doit tenir une liste des personnes dûment qualifiées à qui il a délégué des tâches importantes liées à l'essai (ICH E6, 2.3.1).

Un registre de délégation doit être lisible, dûment complété et identifier clairement les noms et signatures du personnel clé, leurs principales fonctions, ainsi que les dates de début et de fin de ces fonctions. Ce registre peut servir de référence (par exemple, par les surveillants, les inspecteurs) pour vérifier que tout le personnel à qui on a délégué des tâches de l'essai sont adéquatement qualifiés pour accomplir les tâches confiées.

Le registre de délégation doit être complété avant le début de l'étude et mis à jour au besoin. Le chercheur doit signer et dater le registre avant qu'une tâche ne soit déléguée. Le personnel du lieu ne doit pas effectuer de tâches spécifiques à l'étude tant que le chercheur n'a pas documenté la délégation et que la formation appropriée n'a pas été complétée.

Dans le registre, un chercheur peut désigner d'autres professionnels appropriés (personnel de recherche, infirmières, optométristes, etc.) pour effectuer des procédures critiques liées aux essais et/ou pour prendre des décisions importantes relatives à l'essai (c'est-à-dire, des chercheurs secondaires). Cependant, le chercheur est toujours responsable des actions et décisions prises.

Un chercheur peut aussi identifier des « chercheurs secondaires » qui peuvent, lors de courtes absences, assumer toutes les responsabilités du chercheur. Le registre devrait être bien documenté qui agit comme chercheur à un moment donné. Les formulaires ILEC n'ont pas besoin d'être modifiées pour agir.

Lorsque des tâches sont déléguées à une personne responsable de d'autre personnel (par exemple, un gestionnaire infirmier responsable de l'administration des drogues à l'étude, un gestionnaire de laboratoire, un gestionnaire de pharmacie, etc.), une sous-délégation supplémentaire à un individu n'a pas besoin d'être documentée dans le registre, à condition qu'une preuve de qualification de ces personnes soit disponible.

Les procédures qui sont de routine (par exemple, une radiographie de routine), ou qui font partie des soins offerts de façon ponctuelle (par exemple, procédures d'urgence) et qui ne sont pas des procédures d'étude spécifiques, ne nécessitent pas une formation spécifique ni une délégation de la part du chercheur (voir l'article 46(1)(h) du Règlement).

Les tâches déléguées, à consigner dans un registre de délégation, dépendent de l'essai et peuvent inclure, sans s'y limiter à :

• l'obtention du consentement éclairé
• la revue de l'admissibilité des participants (critères d'inclusion/exclusion)
• la collecte, évaluation et déclaration des incidents thérapeutiques
• l'administration des drogues de recherche
• la comptabilisation des drogues de recherche
• échantillons biologiques (collecte, traitement et expédition)
• la randomisation
• toute fonction nécessitant une formation particulière (par exemple, administration des questionnaires et d'échelles de psychiatrie)
• l'historique médical
• l'examen physique
• la tenue de dossiers essentiels – la saisie des données sources
• la saisie de données dans la fiche d'observation
• la résolution et réponse des requêtes de données (y compris la signature)
• la revue des résultats de laboratoire
• la correspondance avec le CER
• une section « autre tâche » devrait être utilisée pour déclarer et attribuer des fonctions propres au protocole

Formulaires d'information sur les lieux d'essais cliniques

Le Formulaire d'information sur le lieu de l'essai Clinique (ILEC) doit être soumis par les promoteurs d'essais cliniques avant d'initier un protocole ou de mettre en œuvre des modifications subséquentes sur le lieu de l'essai clinique pour les essais soumis au Règlement sur les essais cliniques.

Les lieux où des procédures médicales auxiliaires (par exemple, imagerie, prélèvements sanguins) sont réalisées ne nécessitent pas de Formulaire d'information sur le lieu de l'essai clinique distinct. Plusieurs lieux peuvent être identifiés en dupliquant la Partie 3 du formulaire ILEC autant de fois que nécessaire pour couvrir toutes les adresses de sites. Cependant, si des modifications sont apportées au formulaire d'ILEC (par exemple, un changement de chercheur), un formulaire d'ILEC révisé devrait être soumis à Santé Canada.

L'endroit où le dosage réel du ou des drogues a lieu, et où le participant revient pour des évaluations ultérieures, peut affecter les ILEC à soumettre. Par exemple, si les sous-chercheurs effectuent seulement des visites de suivi et que le chercheur est toujours en mesure de superviser ces activités, une délégation et une description appropriées des activités aux deux endroits devraient suffire. Par conséquent, aucun formulaire ILEC ne devrait être déposé pour l'autre emplacement.

Veuillez consulter l'Ébauche de lignes directrices sur les demandes d'essais cliniques pour les promoteurs pour des directives détaillées ou consulter les Essais cliniques : Foire aux questions pour plus de détails et d'informations sur les formulaires ILEC. Pour plus de précisions, contactez la direction appropriée de Santé Canada (DMP ou DMBR).

Supervision appropriée des soins de santé et des décisions médicales

Interprétation

Le promoteur doit désigner du personnel médical dûment qualifié qui sera facilement disponible pour conseiller sur des questions ou problèmes médicaux liés à l'essai (voir aussi l'ICH E6, 2.7.1).

Le promoteur confie la responsabilité des soins médicaux, des décisions médicales et de la gestion quotidienne du lieu de l'essai clinique au chercheur (voir ci-dessous la section Supervision médicale adéquate d'un essai clinique). Il convient toutefois de noter que les rôles médicaux peuvent être distincts des rôles du chercheur.

Cela signifie que les activités relevant des soins médicaux doivent être menées par un médecin ou un dentiste qualifié et agréé, dans le cadre de son champ de pratique et de son expertise. Cela peut être soit le chercheur lui-même, soit une personne suffisamment qualifiée à qui le chercheur a délégué les activités. Toutes les activités déléguées doivent être documentées dans le registre de délégation.

Ces activités incluent, sans s'y limiter :

• les examens physiques
• la révision et interprétation des résultats diagnostiques et de laboratoire
• la revue et évaluation des IT et des réactions indésirables graves à une drogue (RIGD), qu'elles soient attendues ou non
• l'examen des critères d'admissibilité définis dans le protocole d'étude

Lors d'une inspection, il est possible d'évaluer cela en examinant les signatures et les notes de dossier relatives aux données sources et aux FEC, y compris les signatures électroniques le cas échéant, ainsi qu'en menant des entretiens avec l'équipe de recherche et le chercheur. D'autres méthodes de vérification conformes aux principes de l'ICH et jugées adéquates par le promoteur peuvent également être acceptables. Une justification appropriée devrait être fournie et la méthode correctement documentée.

Il est recommandé que le chercheur informe le médecin traitant du participant de son implication dans l'essai si le participant a un médecin traitant et s'il accepte que son médecin en soit informé (ICH E6, 2.7.1).

Pendant et après la participation d'un participant à un essai, le chercheur doit s'assurer que des soins médicaux adéquats sont fournis pour tout incident thérapeutique, y compris les données de laboratoire cliniquement significatives, liés à l'essai. Le chercheur doit informer un participant lorsque des soins médicaux sont nécessaires pour une ou plusieurs maladies intercurrentes dont il prend connaissance (ICH E6, 2.7.1).

Qualification du personnel, formation et expérience

Interprétation

Le promoteur doit utiliser des personnes dûment qualifiées pour les activités auxquelles elles sont assignées, par exemple biostatisticiens, pharmacologues cliniques, médecins, scientifiques des données/gestionnaires de données, auditeurs et surveillants, tout au long du processus d'essai (ICH E6, 3.4).

La qualification doit être appropriée aux tâches à accomplir par la personne.

La documentation pour appuyer la qualification des individus doit être disponible pour inspection et peut inclure un ou plusieurs des éléments suivants :

• licences professionnelles
• curriculum vitae (CV)
• copies de diplômes, certificats et/ou attestations
• documents certifiant la participation à une formation

Le chercheur devrait s'assurer que les personnes ou parties auxquelles il a délégué des activités liées à l'essai sont dûment qualifiées et informées des aspects pertinents du protocole, des produits expérimentaux et des activités liées à l'essai qui leur sont confiées (y compris les activités menées par le personnel fourni par d'autres parties, conformément aux exigences réglementaires locales). La formation des personnes assistant à l'essai devrait correspondre à ce qui est nécessaire pour leur permettre d'accomplir les activités qui leur sont confiées et qui vont au-delà de leur formation et expérience habituelles (ICH E6, 2.3.2).

Formation pour la recherche clinique

La formation devrait être pertinente aux tâches liées à l'étude qu'accomplira le personnel, et inclure, au minimum, les sections pertinentes du protocole d'essai dont la personne est responsable, ainsi que sur les lignes directrices pertinentes, y compris, mais sans s'y limiter, les lignes directrice de l'ICH E6. Il est également recommandé de connaître et de comprendre les exigences réglementaires relatives aux tâches déléguées qui sont liées aux essais.

La formation peut se dérouler sous diverses formes, telles que :

• formation fournie par le promoteur (par exemple, lors des réunions de démarrage de l'étude)
• formation initiée sur place (par exemple, lors de réunions du personnel ou de séminaires)
• auto-formation (par exemple, lecture des protocoles applicables, des manuels et des diapositives tirées de présentation)
• participer à des événements offerts par l'industrie ou des associations de recherche clinique, ainsi que par les établissements d'enseignement

La fréquence de la formation devrait être proportionnelle à l'activité au lieu d'essai et être assez régulière pour s'assurer que le nouveau personnel de recherche clinique soit rapidement formé et que le personnel existant reste familier avec les exigences. La fréquence devrait être décidée par le promoteur en fonction des particularités du lieu et du protocole.

La documentation sur la formation devrait inclure le contenu de la formation, comme les objectifs d'apprentissage, les participants et les dates de la formation. Cela peut inclure des diapositives tirés de présentations, des manuels de cours, des certificats de formation, des procès-verbaux de réunions et des registres de présence, ou des CV du personnel mis à jour avec documentation justificative.

Voici un exemple d'observation généralement citée dans cette section du Règlement lors d'inspections:

• Certaines des personnes qui ont mené l'essai clinique n'avaient pas les études, la formation et l'expérience nécessaires pour accomplir leurs tâches respectives.

Consentement éclairé

Interpretation

Le consentement éclairé réfère à un processus par lequel un participant confirme de son plein gré sa volonté de participer à un essai particulier, après avoir été informé de tous les aspects de l'essai pouvant influencer sa décision d'y participer (ICH E6, 2.8). Les participants éventuels à un essai clinique ont le droit de connaître les risques ou inconvénients prévisibles ainsi que les bénéfices attendus de l'étude à laquelle ils envisagent de participer.

Les documents à fournir au participant devraient expliquer ce qui suit, selon le cas (ICH E6, 2.8.10) :

1. l'objectif de l'essai
2. le fait que l'essai implique une recherche et un résumé des aspects expérimentaux de l'essai
3. le(s) produit(s) expérimentaux de l'essai et la probabilité d'attribution aléatoire du produit expérimental, le cas échéant
4. les procédures d'essai à suivre, y compris toutes les procédures invasives
5. ce qui est attendu des participants
6. les risques ou inconvénients raisonnablement prévisibles pour le participant et, le cas échéant, pour son partenaire, pour un embryon, un fœtus ou un nourrisson
7. les bénéfices raisonnablement attendus. Lorsqu'il n'y a aucun bénéfice clinique escompté pour le participant, celui-ci devrait être informé
8. les autres procédures ou traitements possibles qui peuvent être disponibles pour le participant ainsi que leurs bénéfices et risques potentiels importants
9. l'indemnisation ou le traitement disponibles pour le participant en cas de préjudice lié à l'essai
10. toute compensation proportionnelle prévue pour le participant en raison de sa participation à l'essai
11. toute dépense prévue pour le participant en vue de sa participation à l'essai
12. que la participation du participant à l'essai est volontaire, et qu'il peut décider de cesser de prendre le produit expérimental ou de se retirer de l'essai à tout moment, sans pénalité ni perte des avantages auxquels il a autrement droit
13. la procédure de suivi des participants qui ont cessé de prendre le produit expérimental, qui se sont retirés de l'essai ou ont été interrompus
14. le processus par lequel les données du participant seront traitées, y compris en cas de retrait ou d'arrêt de participation conformément aux exigences réglementaires applicables
15. en acceptant de participer à l'essai, le participant ou son représentant légal autorise l'accès direct aux dossiers sources, en sachant que la confidentialité du dossier médical du participant sera protégée. Cet accès est limité aux fins d'examen des activités d'essais, de l'examen ou de la vérification des données et dossiers par l'autorité ou les autorités réglementaires, et les représentants du promoteur, par exemple, contrôleurs ou auditeurs, et conformément aux exigences réglementaires applicables, au CER.
16. que les documents identifiant le participant seront gardés confidentiels et, dans la mesure où les exigences réglementaires applicables le permettent, ne seront pas rendus publics. Si les résultats de l'essai sont publiés, l'identité du participant restera confidentielle. L'essai peut être enregistré dans des bases de données publiques et reconnues, conformément aux exigences réglementaires applicables
17. que le participant ou son représentant légal sera informé en temps opportun de toute information disponible susceptible d'influer la volonté du participant de poursuivre sa participation à l'essai
18. la ou les personnes à contacter pour obtenir plus d'informations sur l'essai et les droits du participant, ainsi que la personne à contacter en cas de préjudice suspecté lié à l'essai
19. les circonstances prévisibles ou les raisons pour lesquelles la participation du participant à l'essai peut être interrompue
20. la durée prévue de la participation du participant à l'essai
21. le nombre approximatif de participants impliqués dans l'essai
22. que les résultats de l'essai et l'information sur le traitement actuel du participant, le cas échéant, seront mis à sa disposition s'il le souhaite, lorsque ces informations sont disponibles auprès du promoteur.

Les risques et inconvénients ne devraient pas l'emporter sur les bénéfices anticipés lors de la participation à un essai. Les droits, la sécurité et le bien-être des participants à l'essai sont les considérations les plus importantes et doivent prévaloir sur les intérêts de la science et de la société (ICH E6, II.1.3).

Le consentement éclairé est documenté au moyen d'un formulaire écrit (papier ou électronique), signé et daté (FCE) (ICH E6, 2.8.7 et glossaire). Le Formulaire de Consentement Éclairé (FCE) doit être mis à disposition de chaque participant dans une langue officielle ou autre, selon le cas. Un participant à un essai clinique ne peut être impliqué dans aucun aspect d'un essai clinique tant qu'il n'a pas suivi le processus de FCE, en personne ou à distance, et donné librement son consentement en signant le document indiquant qu'il comprend l'information et qu'il a accepté de participer à l'essai. Ni le chercheur, ni le personnel de recherche, ne doivent en aucun cas contraindre ou influencer un participant à participer ou à continuer de participer à un essai (ICH E6, 2.8.3). Un médecin qualifié devrait être disponible pour répondre à toute question médicale que le participant pourrait avoir concernant sa participation à l'étude.

Le règlement mentionne le « consentement éclairé documenté ». L'interprétation large de ce terme permet d'obtenir un consentement éclairé par d'autres moyens, notamment par télécommunications, à condition que la méthode utilisée soit dûment documentée dans les procédures de consentement éclairé du lieu, accompagnée d'une justification. Le consentement peut être recueilli oralement ou par d'autres moyens, puis consigné par écrit à des fins d'archivage. Le promoteur doit mettre en place un système permettant de s'assurer que le consentement éclairé obtenu par d'autres moyens est bien attribuable au participant. Cela implique souvent la présence d'un témoin impartial attestant de la présence du participant lors du processus de consentement éclairé.

L'original, ainsi que tous les FCE modifiés et toute autre information écrite à fournir aux participants, doivent être approuvés par un CER avant d'être présentés aux participants à l'essai (voir l'article 11(2)(i) du Règlement et l'ICH E6, 2.8.1).

Le chercheur doit avoir une PON en place pour l'obtention de consentement éclairé. Le personnel du lieu désigné doit être formé sur le processus de consentement et se conformer à la PON. Pour obtenir et documenter un consentement éclairé, le chercheur doit se conformer à l'exigence réglementaire applicable et à respecter les BPC ainsi que les principes éthiques qui trouvent leur origine dans la Déclaration d'Helsinki (ICH E6, 2.8.1).

Santé Canada s'attend à ce que les promoteurs puissent démontrer que le participant a lu et compris l'intégralité du ou des documents de consentement éclairé. Cela peut se faire en paraphant chaque page du FCE, ou en incluant une déclaration à la fin indiquant que le participant a lu et compris toutes les pages.

Le FCE doit être paginée afin de s'assurer que le document complet est présenté au participant.

Les FCE soumis par les promoteurs à Santé Canada sont examinés dans le cadre de leur demande d'autorisation pour mener un essai clinique.

Lors d'une inspection d'essai clinique, le FCE est examiné afin de s'assurer que :

• la version correcte, approuvée par le CER, a été signée et datée par les participants avant toute procédure liée à l'étude
• les déclarations de risque soumises à Santé Canada sont incluses
• les demandes supplémentaires et particulières de Santé Canada, du CER et/ou de l'établissement/hôpital sont incluses
• toute nouvelle information concernant la sécurité des patients/participants a été incluse
• les participants ont été informés dans la langues officielles de leur choix ou dans autre selon le cas.

Des directives supplémentaires sur le formulaire de consentement éclairé et le processus d'obtention du consentement éclairé peuvent être trouvées à l'article 2.8 de l'ICH E6, la version actuelle de la déclaration de politique des trois conseils : Conduite éthique pour la recherche impliquant des humains (TCPS2 2022), en particulier le chapitre 3, et/ou obtenues auprès du CER local approuvant l'étude.

FCE modifiées

L'article 2.8.2 de l'ICH E6 stipule que les participants aux essais cliniques doivent être informés des nouvelles informations importantes dès qu'elles deviennent disponibles, car cela peut influencer la volonté d'un participant de participer à l'essai. Les nouvelles informations doivent être expliquées rapidement au participant ou à son représentant légal, surtout si ces nouvelles informations peuvent avoir un impact immédiat sur la santé du participant. Tout FCE écrit révisé et toute information écrite doit recevoir l'approbation du CER avant d'être remis aux participants, sauf si l'information doit être fournie immédiatement pour des raisons de sécurité. Les participants doivent recevoir tout FCE modifié approuvé par le CER dès leur première visite sur le lieu de l'essai clinique et obtenir leur consentement de nouveau dès que possible, sauf s'il y a des recommandations spécifiques du promoteur et/ou du CER.

Il est recommandé que le lieu d'essai clinique dispose d'un système pour assurer le contrôle du processus d'obtention de nouveaux consentements, incluant la documentation et le suivi de toutes les versions du FCE, les approbations de Santé Canada et du CER ainsi que le re-consentement des participants aux essais cliniques. Ce système est d'autant plus utile lorsque les modifications et/ou le nombre de participants inscrits à l'étude sont nombreux.

Participants incapables de donner leur consentement éclairé

Si le participant est incapable de donner son consentement lui-même (par exemple, mineurs, patients ayant une capacité décisionnelle gravement altérée), le représentant légal du participant doit donner son consentement au nom du participant (ICH E6, 2.8.5). Une procédure écrite qui décrit ce processus peut être intégrée à une PON sur l'obtention d'un consentement éclairé ou elle peut être une autre procédure.

Lorsqu'un mineur est inclus comme participant, des informations sur l'assentiment adaptées à l'âge devraient être fournies et discutées avec le mineur dans le cadre du processus de consentement, et l'assentiment du mineur pour s'inscrire à l'essai doit être obtenu selon le cas. Un processus de consentement devrait être envisagé si, au cours de l'essai, le mineur atteint l'âge légal du consentement, conformément aux exigences réglementaires applicables (ICH E6, 2.8.12).

Selon l'article 2.8.8 de l'ICH E6, en situation d'urgence, lorsque le consentement préalable du participant n'est pas possible, le consentement du représentant légal du participant (tel que défini par les exigences provinciales), s'il est présent, doit être demandé. Si le représentant légal n'est pas disponible, l'inscription du participant devrait nécessiter des mesures décrites dans le protocole ou ailleurs, avec l'approbation documentée du CER. (Voir également les exigences de l'article 47 du Règlement et l'interprétation qui l'accompagne dans le présent document d'orientation).

Jeûne avant la signature du FCE

L'acceptabilité d'une telle pratique devrait être prise au cas par cas, car tous les efforts doivent être faits pour obtenir un consentement éclairé lorsque le participant à l'essai clinique est dans un état d'esprit qui lui permet de prendre une décision éclairée concernant sa participation à l'étude.

La pratique du jeûne avant la visite de sélection est parfois utilisée au bénéfice des participants, car cela permettrait au participant de consentir et de commencer l'essai en même temps. Pour remédier à cette situation, le FCE peut être posté ou la raison pour laquelle cette méthode est utilisée peut être documentée (p. ex. une note ajoutée au dossier). Lorsqu'il s'agit d'une pratique courante du lieu d'essai, la PON pour l'obtention d'un consentement éclairé doit intégrer ce processus. De plus, des documents doivent être disponibles pour justifier cette pratique, incluant la raison de la décision ainsi qu'une évaluation des risques afin de s'assurer que tout risque pour le participant est atténué.

FCE électroniques

L'utilisation de FCE électronique peut être acceptable. Les exigences d'utilisation incluent les suivantes, sans s'y limiter:

• le système doit être adéquatement validé (ICH E6, 4.3.4), avec des procédures documentées et une formation appropriée
• tous les éléments requis de l'article 46(1)(j) et 47 (si applicable) ainsi que les éléments inclus dans l'ICH E6, 2.8.10, selon le cas, doivent être présents dans le FCE
• l'information doit être conservée pendant 15 ans selon les dispositions 61(2)(g) et 66(1)

Le processus pour obtenir un consentement éclairé à l'aide d'un formulaire électronique devrait également être bien détaillé dans une procédure, notamment la façon dont le formulaire sera expliqué et discuté avec le participant à l'essai clinique (par exemple, l'option de signer une copie papier, d'apporter une copie à la maison ou avoir accès à une copie qui recueille une signature électronique, etc.).

Des contrôles appropriés devraient être en place pour s'assurer que la signature appartient bel et bien à la personne qui l'a appliquée. Un accès limité ou des mots de passe devraient être utilisés en conséquence. Le participant doit comprendre que toute signature électronique équivaut à une signature manuscrite.

Pour plus d'informations sur la validation des systèmes informatisés, se référer à l'article 61, Dossiers, du Règlement proposé.

Fabrication, manutention et entreposage des drogues d'essai clinique

Interprétation

Les bonnes pratiques de fabrication (BPF) font partie d'un système de qualité couvrant la fabrication et l'analyse des ingrédients pharmaceutiques actifs, des produits pharmaceutiques, radiopharmaceutiques, biologiques et vétérinaires. Ces pratiques garantissent que ces produits sont fabriqués selon les normes les plus élevées, garantissant leur sécurité pour une utilisation chez les humains et les animaux. Les BPF s'appliquent également à la fabrication des drogues destinées aux essais cliniques.

Pour les lignes directrices complètes, consultez les Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication des drogues (GUI-0001) ou Bonnes pratiques de fabrication des ingrédients pharmaceutiques actifs (GUI-0104) disponibles sur le site internet de Santé Canada.

Des informations supplémentaires concernant les exigences relatives aux BPF pour les drogues destinées aux essais cliniques sont disponibles dans le document d'orientation – Annexe 13 de l'édition actuelle des lignes directrices GMP : drogues utilisées dans les essais cliniques (GUI-0036), ainsi que dans les sections 3.11.4.5.3, 3.15.2 et 3.15.3 de l'ICH E6.

Du point de vue de l'inspection, le certificat d'analyse (CoA) du ou des drogues expérimentales serait considéré comme une preuve suffisante de conformité aux BPF. Les approches alternatives pour assurer la conformité aux BPF soumis par le promoteur pourraient être envisagées par Santé Canada. Une justification appropriée devrait être fournie. La documentation relative à la conformité aux BPF doit être conservée par le promoteur.

Pour plus d'informations, consultez l'Ébauche des lignes directrices destinées aux promoteurs d'essais cliniques.

Traçabilité de ou des drogue(s)

Le promoteur doit établir et maintenir un système pour s'assurer que les drogues peuvent être retracées tout au long de la chaîne de garde, et il doit s'assurer que le rôle de chaque partie est clairement défini par écrit. Selon les articles 62(2)(e) et (f) du Règlement, les dossiers de la livraison de la drogue au lieu de l'essai, de l'inventaire, de l'utilisation par chaque participant et du retour au promoteur ou à la disposition des drogues d'essais cliniques non utilisées devraient être disponibles afin de démontrer la traçabilité.

Ces dossiers devraient inclure, sans s'y limiter :

• dates
• quantités
• numéros de lot/série
• dates d'expiration
• code uniques attribué au(x) drogue(s) et aux participants à l'essai

Ce processus est essentiel à un étiquetage adéquat conformément au paragraphe 67 du Règlement (voir la section Étiquetage dans ce document).

Conditions d'entreposage et de transport

Le promoteur doit identifier les conditions critiques pour l'entreposage et le transport. Une justification scientifique/technique doit exister pour démontrer que les moyens utilisés pour entreposer et transporter le produit n'affectent pas sa qualité.

Les facteurs à considérer par le promoteur lors de la détermination de l'approche pour l'entreposage et le transport peuvent inclure, sans s'y limiter :

• la nature des produits pharmaceutiques (par exemple, comprimés sensibles à la température vs stables)
• les modes / distance de transport, et éventuelles variations saisonnières
• les précautions spéciales de manutention (par exemple, humidité relative, lumière, utilisation de glace sèche)
• le niveau de contrôle des conditions d'entreposage (par exemple, des zones à environnement contrôlé, comme un hôpital vs une clinique)
• l'étiquetage des produits
• la configuration du contenant approprié au transport, le type d'emballage

Des conditions de transport et d'entreposage inadéquates peuvent affecter la capacité du promoteur à retracer une drogue d'essai clinique et peuvent avoir un impact sur sa qualité et sa sécurité. De plus, un mauvais contrôle des températures de transport et d'entreposage peuvent entraîner une perte d'efficacité de la drogue ou affecter sa sécurité.

Le promoteur devrait être en mesure de démontrer que le produit a été manipulé et entreposé selon la plage de température indiquée sur l'étiquette. S'il existe un risque d'exposition de la drogue à des températures hors de cette plage, les fabricants doivent être en mesure de fournir des données de stabilité prouvant que la drogue n'est pas compromise dans de telles conditions. Si les fabricants ne peuvent pas fournir ces données de stabilité, ils devraient fournir une justification adéquate expliquant pourquoi ces tests n'ont pas été effectués, ou des dispositions doivent être prises par le promoteur pour s'assurer que la drogue ne soit pas exposée à des extrêmes de température (par exemple, l'utilisation de conteneurs d'expédition validés).

Cela s'applique aussi aux drogues autorisées utilisées dans les essais cliniques comme drogues expérimentales et à toutes les conditions requises, y compris les températures ambiantes. Si le produit est entreposé dans un environnement contrôlé au lieu de l'essai clinique selon les informations indiquées sur l'étiquette, une approche d'inspection basée sur le risque sera utilisée.

Des lignes directrices complètes pour le transport et l'entreposage des drogues des essais cliniques se trouvent dans les Lignes directrices sur le contrôle environnemental lors de l'entreposage et du transport des médicaments (GUI-0069) et la ligne directrice ICH Q1A(R2) : Ligne directrice - Essais de stabilité de nouveaux produits et substances médicamenteux.

Ces directives s'appliquent tant aux drogues nécessitant un transport et des températures d'entreposage réfrigérées ou congelées, qu'à celles qui doivent être transportées et entreposées à température ambiante.

Autres personnes impliquées dans la conduite d'essais cliniques

Interprétation

Il s'agit d'une nouvelle exigence selon laquelle tout le personnel participant à la conduite d'un essai clinique doit suivre les bonnes pratiques cliniques énoncées au paragraphe 46(1). On s'attend à ce que les BPC soit respectés selon les responsabilités de la personne.

Essais cliniques en situation d'urgence médicale

Référez-vous au consentement éclairé dans ce guide ainsi qu'aux paragraphes 46(1)(j) (k) et 47 pour les exigences lors de l'obtention du consentement éclairé dans un essai impliquant des urgences médicales.

Exception: drogue utilisée telle qu'autorisée

Interprétation

Les drogues qui ont reçu un avis de conformité ou un DIN et qui sont utilisées conformément à leur monographie de produit auront déjà des conditions de manutention et d'entreposage compris sur l'emballage et le feuillet du produit. On s'attend à ce que ces conditions soient respectées lors d'un essai clinique.

Fourniture de renseignements

Avis après le changement

Interprétation

Tel qu'énoncé à l'article 49 du Règlement, les promoteurs qui sont titulaires d'une autorisation à l'égard d'un essai clinique doivent aviser le ministre, dans les 15 jours suivant la date d'un changement, incluant:

• les modifications des noms et des coordonnées pour les éléments ci-dessous, selon le cas:
  • promoteur ou représentant canadien d'un promoteur étranger
  • représentant responsable de l'importation et/ou de la vente de la drogue au Canada
  • chercheur(s)
  • fournisseur(s) de services
  • comité d'éthique de la recherche
• les modifications au protocole qui ne portent pas sur le risque pour les participants ou d'autres personnes (c'est-à-dire les modifications qui ne comportent pas d'exigences en vertu de l'article 19 du Règlement)
• les changements dans la chimie et les informations de fabrication de la drogue qui n'affectent ni la sécurité ni la qualité de celle-ci.

De plus, l'article 3.15.2 de l'ICH E6 stipule que :

« Si des modifications importantes sont apportées à la formulation des produits expérimentaux (y compris les contrôles actifs et le placebo, le cas échéant) au cours du développement clinique, les résultats de toute étude supplémentaire du ou des produits formulés (par exemple, stabilité, vitesse de dissolution, biodisponibilité) nécessaires pour évaluer si ces modifications altéreraient de manière significative le profil pharmacocinétique du produit devraient être disponibles avant l'utilisation de la nouvelle formulation dans les essais cliniques».

L'évaluation de l'impact de ce changement pourrait nécessiter la soumission d'une demande de modification à Santé Canada plutôt qu'une notification. Si le changement répond aux exigences d'une modification au protocole tel que décrit à l'article 19(2), le promoteur doit soumettre une demande de modification d'essai clinique (MDEC). Notez que l'Ébauche des lignes directrices sur les demandes d'essais cliniques pour les promoteurs fournit de nombreux exemples de notifications. La direction pertinente de Santé Canada (DMP ou DMBR) devrait être consultée pour plus de précisions.

Selon l'article 50 du Règlement, les promoteurs doivent aviser le ministre dans les 15 jours suivant la prise de connaissance d'un changement incluant :

• toute information mentionnée aux articles 11(2)(j) et (k). Cela implique des décisions négatives ou des refus de la part des CER ou de régulateurs étrangers concernant le protocole; et
• des changements dans les noms et les coordonnées du CER qui ont retiré leur approbation concernant le protocole ou le FCE, ainsi que les raisons de ce retrait

Selon l'article 51 du Règlement, les promoteurs doivent également aviser le ministre dans les 15 jours suivant le début des services fournis par un fournisseur de service au promoteur ou à un chercheur dans le cadre de l'essai clinique (si cette information n'a pas déjà été communiquée auparavant).

Réactions indésirables graves et imprévues aux drogues

Interprétation 

La collecte, l'évaluation et la déclaration des incidents thérapeutiques (IT, tels que définis à l'Annexe A; voir aussi le glossaire ICH E6) constituent un élément essentiel de la conduite de tout essai clinique. Il incombe au promoteur de conserver les dossiers de tous les ITs concernant la drogue utilisée dans un essai clinique, que ces incidents surviennent à l'intérieur ou à l'extérieur du Canada, y compris les informations précisant l'indication d'utilisation et la forme posologique de la drogue au moment de l'IT. L'évaluation des ITs du lieu d'essai devrait être effectuée par le chercheur ou la personne déléguée à prendre une décision médicale. Lorsque cette personne prend connaissance d'un incident thérapeutique, l'évaluation doit être faite de façon à en déterminer la gravité, la prévisibilité et la causalité.

Pour tous les essais cliniques pour lesquels une autorisation a été délivrée, le rapport de réactions indésirables graves et imprévues à une drogue au ministre sera exigé pendant l'essai. Un rapport post-essai peut également être exigé pour certains essais cliniques.

Tous les incidents thérapeutiques graves (ITG) doivent être signalés immédiatement au promoteur après que le chercheur ait raisonnablement pris connaissance de l'incident. Le chercheur doit également inclure une évaluation de la causalité (ICH E6, 2.7.2). Les exceptions incluent les ITG que le protocole ou un autre document (par exemple, la brochure du chercheur) identifie comme ne nécessitant pas un rapport immédiat (par exemple, décès ou autres incidents qui font partie des paramètres d'évaluation de l'essai). Les rapports immédiats devraient être rapidement suivis de rapports détaillés et écrits, incluant une évaluation de causalité. Les rapports immédiats et de suivi devraient identifier les participants par des numéros de code uniques attribués aux participants à l'essai plutôt que par leurs noms, numéros d'identification personnels et/ou adresses.

Conformément à l'article 52 du Règlement, il incombe au promoteur d'informer Santé Canada, de manière accélérée, de toutes les réactions indésirables graves et imprévues à une drogue au cours d'un essai clinique de phase I à III (voir les encadrés ci-dessous pour les essais de phase IV), que la réaction se soit produite à l'intérieur ou à l'extérieur du Canada.

Un rapport complet de la réaction indésirable grave et imprévue à une drogue doit inclure une évaluation de l'importance de l'incident et des implications de toute constatation, y compris une expérience antérieure pertinente avec la même drogue ou des drogues similaires.

Un rapport post-essai peut aussi être exigé par les promoteurs (qui sont titulaires d'autorisation) pour certains essais cliniques.

De plus, conformément au BPC de l'ICH, le promoteur et/ou le chercheur doit accélérer la déclaration de toutes les réactions indésirables graves et imprévues à une drogue à tous les chercheurs/établissements concernés, et aux CER si nécessaire (ICH E6, 2.7.2(c), 3.13.2(e)).

Ces déclarations rapides doivent être conformes aux exigences réglementaires applicables et à la directive ICH pour la E2A : Gestion des données cliniques sur l'innocuité des médicaments : Définitions et normes relatives à la déclaration rapide. Le promoteur doit également soumettre à l'autorité de réglementation toutes les mises à jour de sécurité et rapports périodiques, selon les exigences réglementaires applicables (ICH E6, 3.13.2).

Fiches d'observation et rapport de synthèse

Interprétation

Le ministre peut demander, à titre discrétionnaire, des fiches d'observation et des rapports de synthèse relatif à un sujet de préoccupation liés aux réactions indésirables graves à une drogue. Ces dispositions seraient similaires, mais non identiques, au paragraphe C.01.018(5) (Rapport de synthèse annuel et fiches d'observation) et à l'article C.01.019 (Rapport de synthèse relatif à un sujet de préoccupation) en vertu du RAD.

Veuillez consulter les documents d'orientation suivants pour des instructions détaillées sur la façon de signaler :

L'Ébauche des lignes directrice sur les demandes d'essais cliniques pour les promoteurs (essais de phase I-III)

Aperçu de la Déclaration des effets indésirables des produits de santé commercialisés - Document d'orientation à l'intention de l'industrie (essais de phase IV).

Voici des exemples d'observations généralement citées dans ces sections du Règlement lors d'inspections:

• le promoteur n'a pas informé Santé Canada dans les 15 jours suivant la prise de connaissance de réactions indésirables graves et imprévues à une drogue au Canada ou à l'extérieur du Canada lorsque ces réactions n'entrainent pas la mort ni ne mettent la vie en danger
• le promoteur n'a pas informé Santé Canada dans les 7 jours suivant la prise de connaissance de réactions indésirables graves et imprévues à une drogue au Canada ou à l'extérieur du Canada entrainant la mort ou mettant la vie en danger
• le promoteur n'a pas soumis un rapport complet avec une évaluation de ses conclusions dans les 8 jours suivant l'avis donné à Santé Canada concernant une réaction indésirables grave et imprévue à une drogue entrainant la mort ou mettant la vie en danger

Cessation de l'essai clinique

Interprétation

Veuillez consulter la section « Exigences après l'autorisation » de l'Ébauche des lignes directrices sur les demandes d'essais cliniques pour les promoteurs pour plus d'informations.

Cessation de l' essai clinique

En cas de cessation totale ou partielle d'un essai clinique, le promoteur (titulaire de l'autorisation) devra en informer les parties suivantes:

• sans délai, tous les chercheurs et le comité national d'éthique de la recherche, s'il y en a un, à propos de l'abandon, des raisons et pour les informer de tout risque possible pour la santé des personnes impliquées dans l'essai clinique
• dans les 15 jours suivant l'arrêt, le ministre, exposant les raisons et informant des risques pouvant être impliqués dans l'essai ou tout autre essai clinique impliquant la drogue

Le promoteur doit également cesser l'importation et la vente de la drogue utilisée dans l'essai clinique et prendre des mesures pour récupérer les quantités inutilisées de la drogue qui ont été distribuées. Les exemptions pour la récupération de la drogue ne s'appliquent pas à celles déjà autorisées à la vente sur le marché canadien et utilisées dans un essai de phase IV. Les chercheurs qui sont informés par le promoteur de l'interruption de l'essai doivent, sans délai, aviser les participants et le CER, en expliquant les raisons de l'arrêt. Les chercheurs doivent également informer sur les risques potentiels pour la santé des participants et de toute autre personne impliquée.

Avis d'achèvement

Il s'agit d'une nouvelle exigence réglementaire concernant la notification de l'achèvement des études et des fermetures de lieux d'essais cliniques. Selon ces règlements, le promoteur (titulaire de l'autorisation) doit aviser les chercheurs, les fournisseurs de service et le ministre de la date d'achèvement de l'essai clinique et dans le cas d'un essai avec un protocole maître, de la date d'achèvement de la sous-étude dans les 15 jours suivant cette date. L'autorisation serait considérée comme révoquée en partie après la fin d'une sous-étude ou en totalité après la fin de l'essai clinique.

Selon ces règlements, le promoteur (titulaire de l'autorisation) doit aviser le ministre, les chercheurs et les fournisseurs de services de la fin de l'étude. Cela peut signifier un lieu d'essai clinique fermé, une sous-étude ou l'étude complète. La clôture signifie que la dernière visite du dernier participant à l'emplacement final est terminée.

Dossiers

Interprétation

Note : Ces exigences de tenue de dossiers et de conservation s'appliquent également aux essais cliniques utilisant des drogues qui ne seront jamais commercialisées, peu importe le résultat de l'essai clinique la signification ou la validité statistique des données de l'essai.

Rôles et responsabilités

Général

Toutes les informations des essais cliniques devraient être enregistrées, traitées et stockées de manière à permettre leur rapport, leur interprétation et leur vérification exacte. Ce principe de BPC de l'ICH s'applique à tous les documents référencés dans ce document d'orientation, quel que soit le type de support utilisé (ICH E6, principe 9.4).

Tous les dossiers d'essais cliniques doivent être mis à la disposition des inspecteurs de Santé Canada qui exercent leurs fonctions. Les participants aux essais cliniques accordent aux inspecteurs de Santé Canada un accès direct à leurs dossiers médicaux originaux en signant le FCE, qui devrait inclure une déclaration à cet effet. Un identifiant unique est attribué par le chercheur à chaque participant à l'essai, afin de protéger son identité lorsque le chercheur rapporte des incidents thérapeutiques ou d'autres données liées à l'essai (ICH E6, code d'identification du participant à l'essai, glossaire).

Les dossiers, en particulier les données sources, doivent être attribuables, lisibles, contemporains, originaux, précis et complets (ALCOAC). Les modifications apportées aux données sources doivent être traçables, ne doivent pas masquer l'entrée originale, et doivent être expliquées si nécessaire (par exemple, via une piste d'audit) (ICH E6, 2.12.2).

Promoteurs

De nombreuses parties partagent généralement les responsabilités de tenue des dossiers et de conservation par délégation du promoteur. Néanmoins, le promoteur demeure ultimement responsable de s'assurer que toutes les parties impliquées dans la conduite de l'essai respectent les exigences de conservation des dossiers.

• Il est recommandé que le promoteur clarifie auprès des chercheurs quels documents sont définis comme sources et comment ils doivent être conservés.
• Le promoteur doit transmettre ses attentes à des tiers et s'attendre à une diligence raisonnable de la part de tous les acteurs impliqués dans la gestion des dossiers d'essais cliniques. Ainsi, des ententes écrites avec ces tiers doivent être obtenues avant le début de l'essai afin d'assurer la pleine conformité aux exigences réglementaires.
• La mise en œuvre des procédures écrites et la formation du personnel devraient être documentées. Les procédures peuvent être spécifiques à l'essai ou au lieu d'essai et être fournies par le promoteur ou le tier à qui la responsabilité s'est vu confier.
• Les dossiers doivent être identifiables et en versions contrôlées (lorsqu'approprié). Ils doivent également inclure les auteurs, les évaluateurs et les approbateurs (selon le cas), les dates et signatures (électroniques ou physiques), au besoin.
• Afin de remplir leurs responsabilités dans la conduite de l'essai, le promoteur et le chercheur/établissement peuvent avoir besoin d'accéder aux documents essentiels pertinents de l'autre partie ou d'en obtenir des copies avant et pendant la tenue de l'essai. À la fin de l'essai, chaque partie doit conserver ses documents essentiels (ICH E6, 2.12.11 et 3.16.3(a)).
• Le promoteur ne devrait pas avoir le contrôle exclusif des données capturées dans les outils d'acquisition de données afin d'éviter des changements indétectables (ICH 3.16.1(l)).
• Pour les activités transférées ou déléguées aux fournisseurs de services par le promoteur ou le chercheur/établissement respectivement, des dispositions doivent être prises pour l'accès et la gestion des documents essentiels tout au long de l'essai et pour leur conservation après la fin de l'essai. Le promoteur doit conserver les documents essentiels de manière à garantir qu'ils demeurent complets, lisibles, facilement accessibles et directement accessibles (ICH E6, Annexe C)

Chercheurs

Un chercheur est responsable de la conduite de l'essai clinique sur son site. Il convient de noter qu'un chercheur indépendant, qui initie un essai clinique sous sa propre gouverne, est responsable de tous les aspects de cet essai, à la fois en tant que chercheur et en tant que promoteur.

• Le chercheur devrait aider le promoteur à s'assurer que les documents essentiels créés et/ou utilisés sous sa supervision, y compris tous les documents sources, sont conservés conformément aux exigences du Règlement et conformément à l'accord écrit obtenu avec le promoteur avant le début de l'essai clinique (ICH E6 2.12.12).

  Les lieux d'essais cliniques qui ne sélectionnent ni n'inscrivent de participants à un essai clinique donné et qui n'ont pas reçu la responsabilité de conserver les dossiers par le promoteur ne sont pas tenus de conserver les dossiers des essais cliniques. Puisque le promoteur d'un essai clinique est responsable de la conservation de tous les dossiers, le chercheur devrait consulter le promoteur pour confirmer les exigences de conservation des dossiers avant de les détruire .

  Les lieux d'essais cliniques ayant des participants qui ont échoués au dépistage mais sans aucun participant inscrit à un essai clinique donné doivent conserver tous les dossiers, y compris ceux relatifs aux échecs de dépistage, pendant toute la période de conservation des dossiers. Tous les documents sources doivent également être conservés pendant toute la période de conservation des dossiers, même si un participant s'est retiré de l'essai clinique.

• Des mesures appropriées devraient être prises pour prévenir la destruction accidentelle ou prématurée des archives (ICH E6, 2.12.12, 4.2.7 et 4.3.6).

• Des accords écrits décrivant les procédures de conservation des dossiers conformément au Règlement devraient être en place entre toutes les parties concernées.

  • Par exemple, les chercheurs menant des essais cliniques dans un hôpital ou une clinique médicale devraient obtenir un accord écrit (par exemple, contrat, politique, PON), le cas échéant, avec l'établissement. Cela vise à s'assurer que les dossiers hospitaliers et/ou les dossiers médicaux des participants aux essais cliniques sont conservés conformément aux règlements fédéraux. Lorsqu'il y a un conflit entre les lois et règlements provinciaux, les règlements fédéraux prévalent.
  • Les ententes devraient également préciser les conditions de conservation des dossiers. Des exemples incluent l'emplacement des dossiers et les procédures pour assurer leur conservation. De plus, ces procédures devraient couvrir la période de rétention requise dans le cas où une entreprise cesserait d'exister ou qu'un chercheur cesserait son affiliation à son établissement (par exemple, fermeture de cabinet ou retraite, changement de poste ailleurs ou décès).

• Le chercheur peut déléguer les tâches liées aux dossiers à d'autres parties, comme la pharmacie de l'établissement, un laboratoire local ou une clinique radiologique, avec l'accord du promoteur :

  • avant le début de l'essai clinique, les tâches déléguées doivent être documentées, signées et datées par le chercheur et la partie à qui les fonctions sont déléguées. La délégation peut être modifiée si nécessaire au cours de l'essai clinique.
  • L'étendue de la délégation, y compris la conservation des documents créés par l'autre partie, doit être clairement indiquée.
  • Les tâches non déléguées demeurent sous la responsabilité directe du promoteur, selon l'entente écrite conclue entre ces deux parties. Cependant, le chercheur demeure toujours responsable de superviser les tâches déléguées, car il est responsable de l'essai sur son site.

• L'article 2.12.5 de l'ICH E6 stipule que le chercheur doit s'assurer de l'exactitude, de l'exhaustivité, de la lisibilité et de l'actualité des données rapportées au promoteur dans les outils d'acquisition de données complétés par le personnel du lieu du chercheur (par exemple, les FEC) et dans tout autre rapport requis (par exemple, les fiches d'observations d'incidents thérapeutiques graves). Le chercheur devrait examiner et approuver les données rapportées aux étapes importantes convenues avec le promoteur (par exemple, analyse intermédiaire) (voir section 3.16.1(o)). De plus, l'article 2.12.6 de l'ICH E6 stipule que les données rapportées au promoteur devraient être cohérentes avec les documents sources ou les divergences devraient être expliquées. Les modifications ou corrections dans les données rapportées devraient être traçables, expliquées (si nécessaire) et ne devraient pas masquer l'entrée originale.

Fournisseurs de service

Les fournisseurs de services auront aussi des responsabilités pour la tenue et la conservation des dossiers, tout comme les promoteurs, dans la mesure où ils sont pertinents pour le service qu'ils offrent. Santé Canada peut demander que les dossiers soient produits, maintenus et conservés par les fournisseurs de service afin de vérifier leur conformité au Règlement.

Types de dossiers

Différents types de dossiers sont créés et doivent être conservés avant, pendant et après la conduite d'un essai clinique, conformément à l'article 61 du Règlement et à l'annexe C «Documents essentiels pour la conduite d'un essai clinique» de l'ICH E6.

Les chercheurs devraient définir ce qui est considéré comme un ou des documents sources, les méthodes de saisie des données et leur emplacement avant de commencer l'essai, et devraient mettre à jour cette définition au besoin. Les étapes de transcription inutiles entre le document source et l'outil d'acquisition des données devraient être évitées (ICH E6, 2.12.2)

Documents essentiels

Les documents essentiels sont les documents et données (et métadonnées pertinentes), sous n'importe quel format, associés à un essai clinique qui facilitent la gestion continue de l'essai et permettent collectivement l'évaluation des méthodes utilisées, des facteurs affectant un essai et des actions entreprises durant la conduite de l'essai afin de déterminer la fiabilité des résultats obtenus et la vérification que l'essai a été mené conformément aux BPC et aux exigences réglementaires applicables (ICH E6, glossaire). Celles-ci incluent, sans s'y limiter :

• brochure du chercheur (ou document similaire), en ce qui concerne les éléments de l'article 11(2)(o) des règlements proposés
• des rapports d'incidents thérapeutiques graves (ITG et de réactions indésirables graves aux drogues (RIGD)) survenus à l'intérieur ou à l'extérieur du Canada
• informations sur la chimie et la fabrication
• dossiers concernant l'inscription des participants aux essais cliniques
• documents relatifs à l'expédition, à la réception, à la disposition, au retour et à la destruction de la drogue
• protocoles et protocoles modifiés
• FCE(s) approuvé(s) par le CER
• attestations du CER signées et datées
• procédures opératoires normalisées (PON)
• dossiers de formation du personnel du lieu d'essai clinique
• documents sources

Documents sources

Un type de document essentiel qui comprend des documents originaux, des données (y compris les métadonnées pertinentes), (ICH E6, glossaire). Ceux-ci incluent, sans s'y limiter:

• FCE signés et datés
• dossiers hospitaliers
• dossiers médicaux du lieu d'essai clinique et du cabinet médical
• dossiers de laboratoire
• dossiers d'instruments médicaux
• radiographies
• journaux des participants
• dossiers de rendez-vous/planification
• dossiers d'IT et d'ITG
• dossiers de distribution de drogue de la pharmacie
• dossiers de comptabilisation des drogues

Les documents essentiels et/ou sources peuvent être sous forme papier, magnétique ou électronique (ICH E6, Annexe C). Il est acceptable que les documents essentiels et/ou sources soient transférés vers des supports secondaires (voir la section « Transfert des documents vers un support secondaire » ci-dessous).

Pour information, l'évaluation de l'importance d'un dossier devrait tenir compte des critères énoncés dans l' ICH E6, Annexe C, C.3 (Caractère essentiel des dossiers de l'essai).

Une méthode devrait être en place pour identifier les éléments des données nécessitant une documentation source, et les lieux d'essai cliniques peuvent alors déclarer le type de documents sources (par exemple, basés sur des dossiers médicaux, dossiers électroniques, une combinaison).

Seuls les dossiers spécifiques et uniques appartenant au promoteur, au CER, au chercheur ou à d'autres entités doivent être conservés à la fin ou à la fin d'un essai. La conservation des copies des documents originaux n'est pas obligatoire.

Le chercheur/l'établissement devrait avoir accès et la capacité de conserver les documents essentiels générés par le chercheur/l'établissement avant et pendant la conduite de l'essai, et de les conserver conformément aux exigences réglementaires applicables. (ICH E6, C.1.3).

Afin de permettre la traçabilité de toutes les données sources, tout document source doit être signé et daté par la personne qui collecte, enregistre, examine et/ou évalue l'information ou les données.

Dans les situations où les documents sources originaux ne peuvent être conservés pendant la période de conservation requise en raison de leur détérioration dans des conditions non contrôlées (par exemple, le papier thermique utilisé pour les électrocardiogrammes), des copies certifiées peuvent être acceptables (voir la section « Transfert des dossiers vers un support secondaire » ci-dessous). Une copie certifiée est une copie (peu importe le support utilisé) de l'enregistrement original qui a été vérifiée (par exemple, par une signature datée ou par génération via un processus validé) pour contenir les mêmes informations que l'original, y compris les métadonnées pertinentes, le cas échéant (ICH E6, glossaire).

Consultez l'annexe C de l'ICH E6 pour une liste plus détaillée des documents essentiels et sources.

Dossiers électroniques

Des dossiers électroniques peuvent être générés lors des essais cliniques. Ils comprennent toute information créée, modifiée, récupérée et/ou transmise au cours de la conduite d'un essai clinique.

Ceux-ci peuvent inclure, sans s'y limiter :

• formulaires électroniques d'exposé de cas (eFEC) incluant les signatures électroniques
• journaux électroniques des participants
• d'autres instruments fournis au chercheur ou aux participants pour enregistrer les données des essais

La validation d'un système électronique vise à confirmer que ses spécifications répondent de façon uniforme aux objectifs et aux exigences de l'essai clinique. Cela inclut, sans s'y limiter, l'exhaustivité, la crédibilité et l'exactitude des informations enregistrées ainsi que la fiabilité du système. Par conséquent, tout système électronique utilisé pour saisir, traiter, gérer et/ou archiver l'information des essais cliniques devrait être adéquatement validé et les preuves de validation devraient être conservées pendant la période de conservation requise des dossiers et facilement accessibles pour inspection par les inspecteurs de Santé Canada.

L'approche de validation devrait être guidée par une évaluation des risques qui tient compte de l'utilisation prévue du système, de l'objectif et l'importance des données et des dossiers qu'il collecte, génère, maintient et conserve, ainsi que l'impact potentiel du système sur la sécurité, les droits et le bien-être des participants, ainsi que la fiabilité des résultats des essais cliniques. (ICH E6, Validation des systèmes informatisés dans le glossaire et 4.3.4).

Un plan de validation et la documentation des spécifications de conception du système devraient faire partie du processus de validation des systèmes électroniques. Le plan de validation devrait inclure :

• objectifs et portée
• nature et moment où les activités de validation devraient être effectuées
• personnel délégué pour la conduite de la validation
• mesures de sécurité
• caractéristiques principales du système, y compris le mode d'interaction avec d'autres systèmes et procédures

Des procédures documentées détaillées pour les activités de validation devraient être développées et suivies en tout temps afin d'assurer la cohérence dans l'exécution des tâches. Les procédures opératoires normalisées devraient couvrir la configuration, l'installation et l'utilisation du système. Elles devraient décrire:

• la validation du système et tests de fonctionnalité
• la collecte et gestion des données
• l'entretien du système
• les mesures de sécurité du système
• procédures de contrôle des modifications
• la sauvegarde des données, récupération, planification de contingence et mise hors service.

Les responsabilités du promoteur, du chercheur et des autres parties concernant l'utilisation de ces systèmes informatisés devraient être claires, et les utilisateurs devraient recevoir une formation sur leur utilisation (ICH E6, 4.3.1 et 4.3.2).

Les résultats de la validation devraient fournir une indication claire que le système peut être utilisé tel que conçu. Ainsi, un rapport de validation, incluant des résultats détaillés des tests et une évaluation des résultats démontrant que le système répond aux spécifications, devrait être produit pour chaque test de validation et permettre la traçabilité jusqu'à la personne déléguée ayant réalisé l'activité.

Toute modification ou ajout apporté au système électronique (par exemple, mises à jour de logiciels ou la migration de données) peut affecter les fonctions prévues en modifiant la qualité des applications validées et du système lui-même. Cela peut affecter l'intégrité de l'information électronique et la fiabilité du système. Par conséquent, une évaluation et une approbation documentées et adéquates des modifications apportées au matériel, aux logiciels ou aux systèmes d'exploitation au cours de l'essai clinique sont requises. L'impact d'un tel changement devrait être évalué et documenté, et une validation partielle de certains composants du système électronique pourrait être nécessaire.

Le système électronique devrait permettre la récupération des dossiers, la génération de copies papier complètes et précises des données sources électroniques ainsi que fournir des pistes d'audit pour toute la période de conservation.

Les dossiers créés, maintenus et traités par des systèmes externalisés (c'est-à-dire nuage informatique) sont soumis aux mêmes exigences que les données/dossiers générés par les systèmes appartenant à l'entreprise.

Pour les systèmes de dossiers médicaux électroniques (par exemple, les systèmes hospitaliers) qui ne relèvent pas de la responsabilité du promoteur, une méthode alternative à la validation pourrait être envisagée (par exemple, l'impression).

Les responsabilités du promoteur en matière de traitement des données devraient garantir :

1. l'intégrité et la confidentialité des données générées et gérées (ICH E6, 3.16.1(a)).
2. les outils d'acquisition de données sont adaptés et conçus pour recueillir l'information requise par le protocole. Ils doivent être validés et prêts à être utilisés avant leur utilisation dans l'essai (ICH E6, 3.16.1(d)).
3. des processus documentés sont mis en œuvre pour assurer l'intégrité des données tout au long du cycle de vie des données (voir section 4.2 de l'ICH E6) (ICH E6, 3.16.1(e)).

Santé Canada s'attend à ce que les promoteurs tiennent compte des facteurs suivants dans le cadre de l'évaluation des risques d'un système informatisé et de sa validation associée, mais sans s'y limiter :

• type de recherche (par exemple, commerciale vs non commerciale)
• objectif de l'essai clinique (par exemple, recherche pour publication vs soumission de la drogue pour une autorisation de mise en marché)
• statut de la drogue (par exemple, produit autorisé vs drogue expérimentale)
• profil de sécurité / historique d'utilisation de la drogue

De plus, le promoteur devrait revoir périodiquement les mesures de contrôle des risques identifiées dans son évaluation afin de déterminer si les systèmes mis en œuvre demeurent efficaces et pertinents, en tenant compte de l'expérience et des connaissances émergentes (ICH E6, 3.10.1 et 4.3.4).

Pour plus d'informations sur la validation des systèmes informatisés et les dossiers électroniques, consultez :

• Annexe 11 du guide des bonnes pratiques de fabrication : Systèmes informatisés GUI-0050
• Directives PIC/ S : Bonnes pratiques pour les systèmes informatisés dans des environnements réglementés « GXP »

Dossiers de pharmacie

Les dossiers de pharmacie doivent être conservés soit comme partie intégrante du dossier source spécifique au participant, soit dans le dossier médical ou hospitalier. Ces documents incluent, sans s'y limiter, les suivants :

• ordonnances de drogues pour essais cliniques
• calculs pour la distribution de drogues lors d'essais cliniques
• dossiers de comptabilisation de la drogue
• rapports de température d'entreposage des drogues dans les essais cliniques

Dossiers de comptabilisation des drogues

Les dossiers de comptabilisation des drogues devraient inclure les informations suivantes concernant la drogue, mais sans s'y limiter :

• date de livraison au lieu de l'essai clinique
• quantité reçue
• identification (numéro de série/lot)
• date limite d'utilisation de la drogue
• quantité distribuée, date de distribution et à qui
• quantité retournée par les participants ainsi que la date du retour
• quantité et date de destruction ou de retour au promoteur

Le chercheur et/ou un pharmacien ou toute autre personne appropriée devraient tenir des documents de la livraison du produit, de l'inventaire, de l'utilisation par chaque participant (y compris de documenter que les participants ont reçu les doses spécifiées par le protocole) ainsi que du retour au promoteur et de la destruction ou de la disposition alternative au(x) produit(s) non utilisé(s). Ces dossiers devraient inclure les dates, quantités, numéros de série/lot, dates limite d'utilisation (si applicable) ainsi que les numéros de code uniques attribués à la (aux) drogue(s) et aux participants à l'essai. (ICH E6,2.10.4).

Dans un essai clinique de phase IV qui ne nécessite pas de demande d'essai clinique (DEC), la comptabilisation des drogues devrait être gérée conformément aux pratiques pharmaceutiques standards et aux bonnes pratiques applicables.

Pour plus d'information sur l'utilisation hors indication d'une drogue autorisée à la vente au Canada, consultez l'Avis aux intervenants : Déclaration sur l'utilisation expérimentale de médicaments commercialisés lors d'essais cliniques.

Dossiers de laboratoire

La conservation des dossiers de laboratoire soutient la révision et la vérification des résultats et les rapports diagnostiques. Elle permet également d'effectuer des tests de suivi appropriés, au besoin, aidant ainsi à protéger la sécurité et le bien-être des participants à l'essai. Ces documents incluent, sans s'y limiter, les suivants :

• valeurs normales et/ou intervalles pour les analyses incluses dans le protocole
• certification et/ou accréditation du laboratoire
• contrôle de la qualité établie et/ou évaluation externe de la qualité
• résultats/rapports de laboratoire
• films radiographiques, images numériques, microfilms et disques compacts

Dossiers d'instruments médicaux

Le promoteur doit identifier l'équipement essentiel utilisé dans une étude et ses spécifications [voir l' article 46(1)(e)].

Tous les dossiers de service, d'entretien, de nettoyage et d'étalonnage, ainsi que les manuels d'utilisation pour l'équipement essentiel, doivent être conservés pendant la période de conservation requise. Cela inclurait, par exemple, des certificats, des données d'étalonnage et des documents de défaillances, de pannes et de mauvais usages de l'équipement.

L'étalonnage manuel de certains équipements ou instruments (par exemple, les balances de poids corporel) ne génère pas de certificat ni d'impression pour démontrer que l'étalonnage a effectivement été effectué et réussi. Dans ces circonstances, le chercheur doit conserver la procédure d'étalonnage ainsi qu'un document indiquant les informations suivantes :

• dates d'étalonnage
• détails de l'appareil (type, fournisseur et date d'achat)
• personne responsable de l'instrument
• personne ayant effectué des calibrations

Les spécifications approuvées pour l'étalonnage devraient également être documentées et les résultats réels de l'étalonnage conservés sous forme de dossier.

Certains équipements ou instruments peuvent nécessiter un étalonnage automatisé fréquent, ce qui peut générer de grands volumes d'impressions. Dans de tels cas, un dossier d'étalonnage doit être tenu incluant toutes les informations pertinentes mentionnées précédemment. De plus, le dossier devrait identifier la personne qui a examiné et vérifié les données d'étalonnage — et non seulement celle qui a effectué l'étalonnage — afin d'assurer une supervision adéquate et de confirmer que l'étalonnage a été réussi.

Dossiers des comités d'éthique de la recherche (CER)

Les documents relatifs aux rôles et responsabilités du CER doivent être conservés pour la période requise conformément à l'article 66 du Règlement. Ces dossiers peuvent inclure, sans s'y limiter, les suivants :

• la composition du CER incluant les rôles et responsabilités (par exemple, président, éthique, représentant du public), est un moyen de satisfaire aux caractéristiques décrites à l'article 3 du Règlement
• qualifications des membres du CER
• décisions du CER (par exemple, approbations, refus, modifications requises, ordres de mettre fin à un essai clinique, etc.)

Le CER peut être sollicité par des chercheurs, des promoteurs ou des autorités réglementaires de fournir ses procédures documentées et la listes de ses membres (ICH E6 1.5.2).

Transfert de documents vers un support secondaire

Le transfert des documents essentiels, de leur support d'origine vers un support secondaire, peut être acceptable si les conditions décrites dans cette section sont remplies.

Transfert

Le processus de transfert doit être validé et documenté selon des procédures appropriées, et doit s'assurer que :

• des mesures sont en place pour vérifier que le transfert est exact et effectué par des personnes dûment formées (par exemple, attestation ou certification de copies par une personne non impliquée dans le transfert)
• les corrections aux données originales peuvent être clairement capturées dans le support secondaire
• le processus suit les normes existantes lorsque c'est possible (c'est-à-dire, l'Office des normes générales du Canada)
• le support secondaire permet la récupération et l'utilisation des dossiers pendant toute la période de conservation des dossiers de 15 ans.

Lorsque les documents sont copiés hors lieu de l'essai clinique, un contrat signé par le promoteur, le chercheur ou l'établissement et le fournisseur de services doit détailler les exigences particulières, telles que celles relatives au transport vers ce lieu d'essai clinique, la qualité de la copie, les conditions d'entreposage et, le cas échéant, la destruction des documents originaux.

Système électronique ou autre

Le format et le système où les documents sont conservés devraient également être validés pour leur usage prévu.

Les fonctionnalités devraient inclure les éléments suivants, sans s'y limiter :

• conçu pour assurer la traçabilité de toute modification et mise à jour, si permise, comme la source, la date et le contenu (c'est-à-dire la piste d'audit)
• sauvegardes à intervalles réguliers
• des mesures de sécurité en place et documentées pour protéger contre la corruption des données, que ce soit par suppression accidentelle, défaillance d'équipement, détérioration des matériaux ou divers autres problèmes matériels et logiciels
• accès contrôlé aux personnes appropriées (par exemple, par l'utilisation de mots de passe)
• un plan en place pour l'accessibilité future (en tenant compte des changements technologiques, du personnel ou des sous-traitants)
• emplacement des dossiers qui permet un accès immédiat aux dossiers pour inspection

Destruction des archives originales

La destruction des documents papier originaux après leur transfert vers un support secondaire peut être acceptable selon les principes décrits dans cette section.
De plus, le processus pour décrire la destruction des documents papier originaux doit être documenté selon les procédures appropriées. Il faut tenir compte des exigences supplémentaires pouvant s'appliquer à la destruction de renseignements personnels ou confidentiels.

Autres considérations

D'autres exigences peuvent s'appliquer au transfert, à l'entreposage et à la destruction des dossiers, y compris les exigences provinciales (par exemple, dossiers médicaux), institutionnelles et légales.

Il est considéré comme acceptable, par exemple, de numériser des documents sous forme électronique et de les stocker sur des logiciels ou réseaux spécifiques ainsi que sur d'autres appareils comme des clés USB. Cela dit, toutes les exigences mentionnées dans ces directives doivent être respectées lors de l'utilisation de ces méthodes de stockage. Bien qu'une seule copie de chaque document archivé doit être conservée, que ce soit en format papier ou électronique, les documents provenant de leur support original (par exemple, les copies papier) doivent être conservés aussi longtemps qu'ils sont nécessaires. Lorsqu'une copie est utilisée pour remplacer un document original (par exemple, documents sources, FEC), la copie devrait satisfaire aux exigences pour les copies certifiées telles que définies ci-dessus (voir ICH E6, glossaire).

Les conditions ci-dessus s'appliquent aux transferts de dossiers essentiels d'un support original vers un support secondaire effectués par toutes les parties impliquées dans la conduite d'un essai clinique.

Pour plus d'informations concernant le transfert des dossiers essentiels vers un support secondaire, consultez la norme de l'ONGC Enregistrements électroniques utilisés à titre de preuves documentaires, CAN/CGSB-72.34-2024.

Période de conservation

Selon le paragraphe 66(1), le promoteur doit conserver tous les dossiers visés aux articles 61, 62, 63(2) et 64(2) pour une période de 15 ans. Les promoteurs pourraient également être tenus de conserver des dossiers en vertu de la loi provinciale, des politiques institutionnelles et des ententes contractuelles avec les chercheurs, les CER ou d'autres. L'obligation fédérale de conserver les documents pendant au moins 15 ans n'empêcherait pas leur conservation pendant des périodes plus longues, si cela était exigé par la loi provinciale.

Le début de la période de conservation est indiqué à l'article 66(2) du Règlement, mais en général, elle commence le jour où l'autorisation est révoquée ou le jour où l'essai est terminé ou interrompu, ou la date à laquelle l'essai a été ordonné de cesser.

Emplacement des archives

Souvent, des tiers (comme les chercheurs, les CER, les fournisseurs de service) conservent les originaux de dossiers spécifiques et uniques qu'ils ont créés. Néanmoins, en raison de leur nature, des documents spécifiques peuvent être conservés par plus d'une partie. Il convient de noter qu'il n'est pas obligatoire pour une partie de conserver plusieurs copies identiques d'un document original. Les tiers devraient consulter le promoteur avant de détruire tout dossier.

Tous les dossiers doivent être conservés dans un endroit sécurisé avant, pendant et après la réalisation de l'essai clinique. Pour maintenir l'intégrité de tous les documents, leur emplacement doit assurer une protection contre d'éventuels dommages (par exemple, dommages causés par l'eau ou le feu) et contre une éventuelle violation de la confidentialité pendant toute la période de conservation des dossiers. Ainsi, l'accès aux dossiers devrait être limité au personnel autorisé qui est adéquatement formé à sa gestion et à la gestion des dossiers d'essais cliniques selon une procédure documentée établie.

Le promoteur et le chercheur/l'établissement devraient tenir un registre de l'emplacement des documents essentiels, y compris les documents sources. Le ou les systèmes de stockage utilisés pendant l'essai et pour l'archivage (quel que soit le type de support utilisé) devraient permettre une identification appropriée, l'historique des versions, la recherche et la récupération des dossiers d'essai (ICH E6, C.2.4).

Il convient de noter que les délais précis pour la transmission des informations sur les essais cliniques à Santé Canada sont précisés dans le Règlement. Les promoteurs doivent s'assurer de pouvoir récupérer les documents en temps opportun lorsqu'ils déterminent l'emplacement et le support de stockage.

Si les dossiers sont stockés dans un nuage informatique, il devrait y avoir une entente entre le promoteur et le fournisseur infonuagique qui définit les responsabilités respectives des parties. Un accès direct et immédiat aux dossiers doit être disponible pour les inspecteurs et fournir des mots de passe ou des clés de chiffrement aux inspecteurs au moment de l'inspection.

Étiquetage

Interprétation

Tel que défini à l'article 2 de la Loi sur les aliments et drogues, sont assimilés aux étiquettes les inscriptions, mots ou marques accompagnant les aliments, drogues, cosmétiques, instruments ou emballages ou s'y rapportant. Un emballage comprend notamment récipient, empaquetage ou autre conditionnement contenant, en tout ou en partie, un aliment, une drogue, un cosmétique ou un instrument.

Le promoteur est ultimement responsable de s'assurer que l'étiquetage de la drogue d'essai clinique respecte les exigences de l'articles 67 du Règlement.

La traçabilité jusqu'au lot de fabrication doit être maintenue sur l'étiquette apposée sur le contenant principal de la drogue de recherche. Cette traçabilité est essentielle pour s'assurer que la drogue est administrée au bon participant à l'essai clinique, entreposé dans des conditions appropriées (par exemple, température) et utilisée avant sa date limite d'utilisation. L'inclusion du numéro de lot facilite également le rappel du produit, si nécessaire.

Dans les essais en insu, l'étiquetage doit être conçu pour préserver l'insu, tout en respectant les exigences réglementaires. Comme indiqué dans l'ICH E6(R3), section 3.15.2, l'étiquetage doit être codé de façon à maintenir l'insu. L'utilisation d'un numéro de lot du fabricant sur l'étiquette peut compromettre l'insu; par conséquent, un système d'identifiants unique devrait être mis en place pour assurer la traçabilité sans révéler l'allocation des traitements.

Il reviendrait au promoteur de déterminer comment se conformer aux exigences d'étiquetage énoncées dans ces dispositions, à condition que le système en place soit validé, traçable et ne compromette pas la sécurité des participants ni la qualité du produit. Une justification et une justification appropriées doivent être utilisées.

Pour plus d'informations sur l'étiquetage, veuillez consulter le Document d'orientation : Annexe 13 à l'édition actuelle des Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication Médicaments utilisés dans les essais cliniques (GUI-0036) (actuellement en révision).

Alternatives aux numéros de lot de drogues des essais cliniques

Lorsqu'un code-barres est inclus comme identifiant sur l'étiquette, le code sur l'étiquette de la drogue devrait facilement être lié à des informations (par exemple, numéro de lot et date limite d'utilisation) via un système informatisé validé. Lors d'une inspection, Santé Canada peut vérifier qu'il existe un système de traçabilité en place pour soutenir la tenue des dossiers (voir l'article 61, Dossiers).

Dates limite d'utilisation des drogues des essais cliniques

Lors d'une inspection, Santé Canada peut vérifier que la drogue de l'essai clinique a une date limite d'utilisation valide (c'est-à-dire qu'elle est toujours « à jour »). La date limite d'utilisation valide garantit que la drogue répond aux normes relatives à l'activité, à la pureté et aux propriétés physiques.

Si des études de stabilité appuyant la date limite d'utilisation pour une drogue d'essai clinique sont toujours en cours au moment de l'étiquetage, les éléments suivants peuvent être considérés comme acceptables en lieu et place d'une date limite d'utilisation:

• une date de nouvelle analyse sur l'étiquette si le promoteur dispose de données pour appuyer la durée de conservation prolongée de la drogue, et
• une date de fabrication est indiquée sur l'étiquette, tant que le lieu de l'essai clinique où la drogue est dispensée possède un document du promoteur attestant de la durée de conservation de la drogue. Le promoteur doit disposer de données pour appuyer la durée de conservation de la drogue. Par exemple, ce principe s'appliquerait aux radiopharmaceutiques.

Le processus ci-dessus devrait être documenté; des procédures et des systèmes de contrôle de la qualité devraient être en place et conformes à la DEC approuvée. Elle doit également être réalisée conformément aux principes BPF et aux PON spécifiques. Ces informations supplémentaires sur l'étiquetage devraient être correctement documentées tant dans la documentation de l'essai que dans les dossiers d'emballage.

Dans les cas où un produit médicamenteux nécessite une reconstitution ou une préparation supplémentaire avant d'être administré à un participant, le promoteur est responsable de démontrer que le médicament utilisé sur le lieu de l'essai clinique répond à toutes les exigences de l'article 67. La reconstitution ou la préparation d'une drogue d'essai clinique devrait être effectuée conformément au protocole de l'essai clinique et documentée. Il est recommandé que l'étiquette de tout nouvel emballage de la drogue porte une date limite d'utilisation. Les informations sur la reconstitution ou la préparation de la drogue, ainsi que les conditions de conservation requises, devraient être incluses dans la documentation accompagnant la drogue.

Le promoteur devrait être en mesure de démontrer, à l'aide de données adéquates, qu'une drogue d'essai clinique maintient ses caractéristiques d'activité, de qualité et d'innocuité pendant toute sa période d'utilisation.

Étiquettes de drogues commercialisées utilisées comme comparateurs

Les promoteurs d'essais cliniques impliquant des drogues qui disposent déjà d'un Avis de conformité ou d'un DIN peuvent choisir d'utiliser l'étiquetage de la drogue qui a été autorisé par l'autorisation de mise en marché de la drogue. Cependant, les promoteurs dans cette situation peuvent aussi choisir de réétiqueter la drogue.

Pour les essais cliniques menés à l'insu, le promoteur devrait s'assurer que l'étiquetage ne compromet pas l'insu.

Annexe A : Glossaire (Termes)

Note : ces définitions expliquent comment les termes sont utilisés dans ce document. Dans l'éventualité où une définition contredirait une définition inscrite dans la Loi sur les aliments et drogues ou dans les règlements connexes, c'est la définition de la Loi ou des règlements qui prévaut. Les définitions tirées d'autres documents sont désignées par des parenthèses en fin de définition.

Autorisation : sauf indication contraire du contexte, autorisation contingente délivrée en vertu de l'alinéa 14(1)b) qui a cessé d'être une autorisation contingente et est devenue, par application de l'article 15, une autorisation accordée au promoteur de conduire un essai clinique à l'égard d'une drogue.

Bonnes pratiques cliniques (BPC) : pratiques cliniques généralement reconnues visant à assurer la protection des droits, la sécurité et le bien-être des participants et d'autres personnes et à assurer la fiabilité des résultats, y compris les pratiques visées aux alinéas 46(1)(a) à (l). (good clinical practices).

Cohérent avec, mais approfondi dans le glossaire de l'ICH E6, qui définit les BPC comme suit :

“Norme relative à la planification, au lancement, à la réalisation, à l'enregistrement, à la surveillance, à l'évaluation, à l'analyse et à la communication des essais cliniques, qui garantit que les données et les résultats communiqués sont fiables et que les droits, la sécurité et le bien-être des participants à l'essai sont protégés.”

Brochure du chercheur : document dans lequel figurent les données précliniques et cliniques d'une drogue incluant les éléments décrits au paragraphe 11(2)(o).

Chercheur dans le cadre d'un essai clinique, personne qui:

• est habilitée à dispenser des soins de santé en vertu des lois de la province où le lieu d'essai clinique principal est situé;
• dispose de l'expertise clinique pertinente dans son domaine d'activité, lui permettant d'exercer sa profession dans le cadre de l'essai clinique, selon les objectifs de ce dernier;
• s'agissant d'un essai clinique pour lequel le chercheur n'est pas le promoteur, est responsable, auprès du promoteur, de la conduite de l'essai clinique à un lieu d'essai clinique;
• s'agissant d'un essai clinique dont la conduite à un lieu d'essai clinique est confiée à une équipe, en est responsable. (investigator)

Comité d'éthique de la recherche (CER) : désigne un organisme qui comporte les caractéristiques décrites à la section 3. (research ethics board). L'ICH E6 utilise les termes « Comité d'examen de l’établissement (CEÉ)/Comité d'éthique indépendant (CEI) de manière interchangeable, dont la définition est cohérente avec celle d'un CER. Dans l' ICH E6, Glossaire, un CEÉ/CEI est défini comme suit :

“Organisme indépendant (comité d'examen ou comité de l’établissement, régional, national ou supranational) constitué de professionnels médicaux et de membres non médicaux dont la responsabilité est d'assurer la protection des droits, de la sécurité et du bien-être des participants humains à un essai et de donner au public l'assurance de cette protection, notamment en examinant et en approuvant/en donnant un avis favorable sur le protocole de l'essai, l'aptitude du ou des chercheurs, les installations, les méthodes et le matériel à utiliser pour obtenir et documenter le consentement éclairé des participants à l'essai. Le statut juridique, la composition, la fonction, les opérations et les exigences réglementaires concernant le CEÉ/CEI peuvent varier d'un pays à l'autre, mais devraient permettre au CEÉ/CEI d'agir en accord avec les BPC décrites dans la présente ligne directrice.”

Note : les CER au Canada sont soumis à des exigences de composition plus strictes que celles décrites dans cette section pour l'ICH E6.

Comité national d'éthique de la recherche : désigne un comité d'éthique de la recherche figurant sur la Liste des comités nationaux d'éthique de la recherche.

Comparateur (produit) : désigne la drogue (contrôle actif), ou le placebo, utilisé comme référence dans un essai clinique.

Drogue : désigne une drogue pour usage humain.

Dans le contexte d'essais cliniques, une drogue inclurait une drogue à usage humain qui doit être testé dans un essai clinique et inclue les produits pharmaceutiques et biologiques, thérapies géniques, produits sanguins, vaccins et produits radiopharmaceutiques. (Ligne directrice à l'intention des promoteurs d'essais cliniques : Demandes d'essais cliniques).

Se référer aussi à la définition de « drogue » dans la section 2 de la Loi sur les aliments et les drogues, qui inclue les substances ou mélanges de substances fabriqués, vendus ou présentés comme pouvant servir au diagnostic, au traitement, à l'atténuation ou à la prévention d'une maladie, d'un désordre, d'un état physique anormal ou de leurs symptômes, chez l'être humain.

Essai clinique : désigne une étude sur des participants humains dont l'objet est de déterminer ou de vérifier les effets d'une drogue, d'un instrument ou d'un aliment à des fins diététiques spéciales. Note : Le Règlement sur les essais cliniques adopte la définition générale de la section 2 de la Loi sur les aliments et drogues.

Emballage : récipient, empaquetage ou autre conditionnement contenant, en tout ou en partie, un aliment, une drogue, un cosmétique ou un instrument.

Essai basé sur le protocole maître : essai clinique à l'égard duquel les critères suivants sont remplis :

• il comprend une ou plusieurs sous-études;
• les questions de recherche des sous-études relèvent de la portée de celles de l'essai clinique;
• il existe un cadre visant à soutenir une approche organisationnelle commune pour les sous-études et les autres parties de l'essai clinique, ainsi que le partage de l'infrastructure de recherche, notamment les lieux, les ressources et le personnel de l'essai clinique.

Étiquette : sont assimilés aux étiquettes les inscriptions, mots ou marques accompagnant les aliments, drogues, cosmétiques, instruments ou emballages ou s'y rapportant. 

Fiche d'observation : s'entend d'un rapport détaillé renfermant les données pertinentes concernant l'utilisation d'une drogue chez un participant.

Fournisseur de service : personne — à l'exclusion d'un chercheur ou d'une personne visée par l'exemption prévue aux paragraphes 6(3) ou 7(2) — qui conduit un essai clinique en fournissant un service au promoteur, au chercheur ou au nom de l'un d'eux.

Importateur : promoteur ou personne désignée par le promoteur qui a la responsabilité d'importer la drogue au Canada en vue de l'utiliser pour un essai clinique. Des chercheurs assignés aux lieux où sont menés des essais cliniques au Canada peuvent agir à titre d'importateurs canadiens (Ligne directrice à l'intention des promoteurs d'essai clinique : Demande d'essai clinique).

Importer : importer une drogue au Canada dans le cadre d'un essai clinique.

Incident thérapeutique : événement indésirable — qui peut ou non être causé par l'administration de la drogue — affectant la santé d'un participant à qui une drogue a été administrée dans le cadre d'un essai clinique, y compris toute réaction indésirable à une drogue. (adverse event).

Jour ouvrable : jour autre que le samedi; ou le dimanche ou un autre jour férié.

Lieu d'essai clinique ou lieu de l'essai : désigne le ou les lieux où les activités liées à l'essai sont menées. L'interprétation de Santé Canada reconnait que l'essai pourrait avoir plusieurs localisations incluant des localisations éloignées de la localisation principale.

Liste des comités nationaux d'éthique de la recherche : désigne la Liste des comités nationaux d'éthique de la recherche publiée par le gouvernement du Canada sur son site internet, avec ses modifications.

Matériel : vise notamment les échantillons, sauf aux paragraphes 11(2), 20(2) et 61(2).

Observation : une observation est une lacune ou écart par rapport au Règlement sur les essais cliniques, relevée par un inspecteur au cours de l'inspection d'un essai clinique et confirmée par écrit dans l'Avis de Fin d'Inspection. (Informations supplémentaires dans le Guide de classification en fonction du risque des observations liées aux inspections d'essais cliniques de médicaments pour usage humain (GUI-0043)).

Participant : désigne une personne qui participe à un essai clinique.

Procédures opératoires normalisées (PON) : instructions détaillées et documentées visant à assurer l'uniformité de l'exécution d'une activité spécifique (ICH E6, Glossaire). 

Promoteur : personne qui, à la fois :

• conduit, seul ou avec d'autres personnes, un essai clinique;
• prend en charge la conduite générale de l'essai clinique. (sponsor)

L'ICH E6 élabore cette définition dans le glossaire en incluant « Une personne, une entreprise, un établissement ou une organisation qui assume la responsabilité du lancement, de la gestion ou du financement d'un essai clinique ».
Note : le Règlement ne fait pas de distinction entre un promoteur commercial et un promoteur non commercial.

Protocole : désigne un document qui expose les objectifs, le plan de travail, la méthodologie, la population étudiée, les considérations statistiques et l'organisation d'un essai clinique.

Réaction indésirable à une drogue (RID) : événement indésirable et non intentionnel affectant la santé d'un participant à qui une drogue a été administrée, à l'égard duquel il y a des motifs raisonnables de croire qu'il pourrait s'agir d'une réaction nocive de la drogue, qu'elle qu'en soit la dose. (adverse drug reaction)

Réaction indésirable grave à une drogue (RIGD) : désigne une réaction indésirable à une drogue qui nécessite ou prolonge l'hospitalisation ou entraîne une malformation congénitale ou une invalidité ou une incapacité chroniques ou importantes, met la vie en danger ou entraîne la mort, ou qui nécessite une intervention afin de prévenir l'une de ces conséquences. (serious adverse drug reaction)

Réaction indésirable grave et imprévue à une drogue (RIGID) : désigne une réaction indésirable grave à une drogue dont la nature, la sévérité ou la fréquence ne sont pas mentionnées dans les renseignements sur les risques figurant dans le document relatif à la drogue prévu à l'alinéa 11(2)o) ni dans ceux qui figurent sur l'étiquette de la drogue. (serious unexpected adverse drug reaction).
Ces définitions de RIGD ou RIGID sont cohérentes avec celles retrouvées dans le Glossaire de l'ICH E6.

Elles sont élaborées dans la ligne directrice du conseil international d'harmonisation E2A : Gestion des données cliniques sur l'innocuité des médicaments : Définitions et normes relatives à la déclaration rapide.

L'abréviation en anglais du terme ‘Réaction indésirable grave et imprévue à une drogue' (SUSAR, Suspected Unexpected serious adverse reaction) est souvent utilisée pour identifier les réactions indésirables graves qui doivent être déclarées aux autorités réglementaires.

Sous-étude : étude qui remplit les critères suivants :

• elle fait partie d'un essai clinique ou il est envisagé qu'elle en fasse partie;
• elle vise à découvrir ou à vérifier les effets d'une ou plusieurs drogues utilisées — ou dont l'utilisation est envisagée par l'étude — dans le cadre de l'essai clinique. (sub-study)

Vente : est assimilé à l'acte de vendre le fait de mettre en vente, ou d'exposer ou d'avoir en sa possession pour la vente, ou de distribuer, que la distribution soit faite ou non pour une contrepartie. Cette définition est générale en portée et pourrait inclure la délivrance de drogues aux participants par les médecins.

Annexe B : Références

Les adresses internet étaient exactes au moment de la publication de ce document.
Loi et règlements

1. Loi sur les aliments et drogues
2. Règlement sur les aliments et drogues
3. Règlement sur les instruments médicaux
4. Règlement sur la protection contre les radiations

Lignes directrices et documents d'orientation de Santé Canada

1. Document d'orientation : Annexe 13 à l'édition actuelle des Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication Médicaments utilisés dans les essais cliniques (GUI-0036)
2. Guide de classification en fonction du risque des observations liées aux inspections d'essais cliniques de médicaments pour usage humain (GUI-0043)
3. Essais cliniques : Foire aux questions
4. Formulaire d'information sur le lieu de l'essai Clinique
5. Politique de conformité et d'application de la loi pour les produits de santé (POL-0001) - Canada.ca
6. POL-0030 : Approche en matière de conformité et d'application de la loi et stratégie d'inspection pour les essais cliniques de médicaments sur des sujets humains
7. Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication des drogues (GUI-0001)
8. Bonnes pratiques de fabrication des ingrédients pharmaceutiques actifs (GUI-0104)
9. Ligne directrice à l'intention des promoteurs d'essais cliniques : Demandes d'essais cliniques
10. Ligne directrice : Préparation des demandes d'essais cliniques sur l'utilisation de produits de thérapie cellulaire sur les humains
11. Lignes directrices sur le contrôle environnemental lors de l'entreposage et du transport des médicaments (GUI-0069)
12. Importation et exportation de médicaments et de produits de santé – Conformité et application de la loi
13. Avis aux intervenants : Déclaration sur l'utilisation expérimentale de médicaments commercialisés lors d'essais cliniques
14. Aperçu de la Déclaration des effets indésirables des produits de santé commercialisés - Document d'orientation à l'intention de l'industrie

Autres lignes directrices et politiques

1. Conseil international d'harmonisation (ICH) – Ligne directrice ICH E6(R3)
2. Annexe 11 aux lignes directrices sur les bonnes pratiques de fabrication: systèmes informatisés: GUI-0050
3. E2A : Gestion des données cliniques sur l'innocuité des médicaments : Définitions et normes relatives à la déclaration rapide
4. Déclaration d'Helsinki
5. Enregistrements électroniques utilisés à titre de preuves documentaires CAN/CGSB-72.34-2024
6. PIC/S guidance: Good practices for computerised systems in regulated "GXP" environments (disponible en anglais seulement)
7. Q1A(R2) : Ligne directrice - Essais de stabilité de nouveaux produits et substances médicamenteux
8. Énoncé de politique des trois conseils : Éthique de la recherche avec des êtres humains – EPTC 2 (2022)
9. U.S. Food and Drug Administration (FDA) Guidance for Industry: A Risk-Based Approach to Monitoring of Clinical Investigations Questions and Answers (April 2023) (disponible en anglais seulement)