Annexe 2 à l'édition actuelle des Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication Drogues visées à l'Annexe D (drogues biologiques) (GUI-0027)

Lettre

Notre mandat :
Promouvoir une saine alimentation et une utilisation éclairée des médicaments, des aliments et des produits de santé naturels et maximiser la sécurité et l'efficacité des médicaments, des aliments, des produits de santé naturels, des instruments médicaux, des produits biologiques et de biotechnologie connexes disponibles sur le marché canadien et utilisés dans le système de santé.

Remplace : Le 25 février 2002

Date de publication : Le 19 novembre 2010

Date d'entrée en vigueur : Le 19 novembre 2010

Avis de non responsabilité

Le présent document ne constitue pas une partie de la Loi sur les aliments et drogues (Loi) ou de ses Règlements connexes. En cas de contradiction ou d'incompatibilité entre la Loi ou les Règlements et le présent document, la Loi ou les Règlements auront préséance. Le présent document est un document administratif destiné à faciliter la conformité des parties réglementées à la Loi, aux Règlements et aux politiques administratives applicables. Le présent document n'est pas destiné à fournir un avis juridique relatif à l'interprétation de la Loi ou des Règlements. Si une partie réglementée a des questions concernant ses obligations ou ses responsabilités légales en vertu de la Loi ou des Règlements, elle devrait demander l'avis d'un conseiller juridique.

Table des matières

1.0 Introduction

Les drogues biologiques sont énumérées à l'Annexe D de la  Loi sur les aliments et drogues et sont assujetties au  Règlement sur les aliments et drogues. Les dispositions du Règlement qui concernent les drogues biologiques se trouvent, pour la plupart, sous les Titres 1, 1A, 2, 4 et 8. Les dispositions du Titre 1A et du Titre 2 s'appliquent aux drogues biologiques, qu'il s'agisse de produits intermédiaires en vrac ou de formes posologiques. L'article 12 de la Loi sur les aliments et drogues interdit la vente d'une drogue mentionnée à l'Annexe D, à moins que les locaux où la drogue a été fabriquée, ainsi que le procédé et les conditions de fabrication soient propres à garantir que la drogue ne sera pas d'un usage dangereux.

L'approche retenue pour le contrôle réglementaire des drogues biologiques est en grande partie déterminée par l'origine du matériel biologique de départ et la méthode de fabrication. En raison de la grande variabilité inhérente aux procédés utilisés pour la fabrication des drogues biologiques, ceux-ci ont des effets sur les produits et sous-produits. De plus, ces procédés peuvent grandement favoriser l'introduction par négligence et/ou la prolifération de contaminants microbiens.

Les recommandations incluses dans la présente annexe, lorsque placées dans le contexte des « Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication (BPF) (GUI-0001) », devraient faciliter la conformité au Titre 2 du Règlement sur les aliments et drogues. Afin d'éviter des répétitions, cette annexe ne contient que les interprétations supplémentaires à celles figurant dans les « Lignes directrices sur les BPF (GUI-0001) ». Par conséquent, sauf indication contraire dans la présente annexe, toutes les interprétations incluses dans les « Lignes directrices sur les BPF (GUI-0001) » sont applicables aux drogues biologiques énumérées à l'Annexe D et à leurs produits intermédiaires en vrac.

Les directives contenues dans le présent document sont harmonisées avec les normes internationales régissant les BPF, y compris celles de l'Organisation mondiale de la santé (OMS), de la Pharmaceutical Inspection Cooperation/Scheme (PIC/S) et de la Conférence internationale sur l'harmonisation (CIH).

La présente édition de ce document inclut des changements à la terminologie existante, des changements aux exigences courantes ainsi que l'ajout de nouvelles exigences comme l'examen annuel de la qualité des produits. D'autres textes officiels, tels que la Loi et le  Règlement sur le transport des marchandises dangereuses ainsi que le
 Règlement sur l'importation d'agents anthropopathogènes, devraient être consultés pour vérifier les dispositions relatives aux contrôles des microorganismes. Les lignes directrices de Santé Canada en matière de biosécurité en laboratoire devraient aussi être consultées pour la classification des établissements impliqués dans la production à grande échelle de microorganismes.

2.0 But

Orienter l'industrie en ce qui concerne les interprétations du Titre 2, partie C, du Règlement sur les aliments et drogues pour les drogues biologiques énumérées à l'Annexe D. Ces lignes directrices ont pour but de faciliter la conformité aux exigences réglementaires par l'industrie réglementée et de favoriser l'application uniforme de celles-ci.

3.0 Portée

Les directives contenues dans cette annexe s'appliquent à la fabrication et au contrôle des produits intermédiaires en vrac et des produits finis de drogues biologiques visés à l'Annexe D lesquels comprennent les vaccins, les produits de fractionnement du sang (d'origine humaine ou animale), les antigènes, les allergènes, les hormones, les cytokines, les enzymes et les produits de culture cellulaire procaryotique et eucaryotique, y compris les anticorps monoclonaux et les produits dérivés de la technologie de l'ADNr. La portée de cette annexe ne comprend pas l'interprétation des exigences des BPF pour la collecte et le traitement du sang humain et de ses constituants.

4.0 Interprétation du Règlement

Locaux
C.02.004

  1. Les équipements de traitement de l'air sont réservés aux zones de traitement spécifiques. L'air provenant de zones où sont manipulés des pathogènes n'est pas recirculé, mais plutôt évacué à travers des filtres absolus (HEPA) qui font l'objet de vérifications de performance régulières et documentées. L'air des zones où des organismes vivants sont manipulés ne peut pas être recirculé dans les zones où ceux-ci ne sont pas manipulés, ou dans des zones où sont manipulés des organismes vivants différents.
    • 1.1 L'air fourni par des équipements de traitement de l'air ne peut pas être recirculé si ces derniers alimentent des zones spécifiques où l'on manipule des pathogènes du groupe de risque 1 ou 2 sans pour autant y être réservés. Cet air doit être évacué tandis que l'utilisation de filtres absolus (HEPA) pour l'évacuation de l'air est optionnelle.
    • 1.2 Les équipements de traitement de l'air sont réservés à des zones spécifiques. L'air des zones où l'on manipule des pathogènes du groupe de risque 3 ou 4 n'est pas recirculé mais plutôt évacué à travers des filtres absolus (HEPA) lesquels doivent faire l'objet de vérifications de performance régulières et documentées.
  2. Des zones de pression positive sont utilisées pour le traitement des produits stériles. Cependant, une pression négative peut être utilisée dans des zones spécifiques aux points de contact avec des pathogènes pour assurer le confinement de cette étape.
  3. Les zones de pression négative et les hottes laminaires biologiques utilisées pour le traitement stérile des organismes pathogènes sont entourées d'une zone de pression positive.
    • 3.1 Lorsque des zones de pression négative sont utilisées pour le traitement stérile des pathogènes du groupe de risque 1 ou 2, les pièces adjacentes à ces zones doivent avoir un différentiel de pression plus élevé que celui de la zone de pression négative (moins négatif ou positif). Lorsque des zones de pression négative sont utilisées pour le traitement de pathogènes du groupe de risque 3, les pièces voisines de ces zones, l'espace vide dans le plafond, les espaces de service et les espaces vides dans le plancher (si ces espaces ne sont pas continus et étanches ou si les zones de pression négatives ne sont pas situées à l'étage inférieur d'un bâtiment à plusieurs étages) doivent avoir un différentiel de pression contrôlé plus élevé que celui de la zone de pression négative (moins négatif ou positif).
    • 3.2 Les zones de pression négative utilisées pour le traitement des pathogènes du groupe de risque 4 doivent être complètement entourées par une zone de pression positive contrôlée. Cette zone positive inclut les pièces adjacentes, les espaces de services techniques, les espaces compris dans le plafond et le plancher (s'ils ne sont pas continus et étanches).
  4. La tuyauterie qui entre en contact avec le produit, y compris les valves, les pompes, les filtres de ventilation et les boîtiers des orifices d'aération doivent être conçus pour faciliter le nettoyage et la stérilisation. Les procédures de nettoyage doivent être validées et, dans la mesure du possible, des systèmes de nettoyage sur place et de stérilisation sur place sont utilisés.
  5. Le plan et la conception des zones de production sont conçus et aménagés de manière à permettre un nettoyage et une décontamination efficaces.
  6. Les installations sont conçues de manière à prévenir la contamination croisée lors des déplacements du personnel et des matériaux entre les différentes zones.
    • 6.1 Lorsque nécessaire, la conception des installations permet la ségrégation efficace entre les procédés, les matériaux et le personnel impliqués dans les différentes étapes de la production (par exemple, inactivation/réduction pré-virale et post-virale et détoxification).
    • 6.2 Si des produits biologiques différents sont fabriqués, emballés et testés ou que du travail de diagnostic est effectué dans les mêmes locaux, des mesures de précaution sont prises pour prévenir la contamination croisée (par exemple, emplacement des conduits d'entrée et de sortie, séparation de l'alimentation en air). L'ampleur de ces mesures nécessaires est dépendante du type de produits et d'équipement utilisés. La production simultanée, dans une même zone, de produits qui présentent un faible risque est acceptable si elle utilise des systèmes fermés.
  7. Toutes les étapes de fabrication, comprenant la manipulation libre de matières premières, produits intermédiaires ou finis, sont exécutées dans des aires propres ou sous protection locale appropriée (par exemple, utilisation d'une hotte à circulation d'air unidirectionnelle).
  8. Les microorganismes sporulés tels que Bacillus anthracis, Clostridium botulinum, Clostridium tetani, de même que le vaccin BCG (souche atténuée de Mycobacterium tuberculosis, bacille Calmette-Guérin) et les organismes vivants utilisés dans la fabrication de produits de tuberculine sont manipulés dans des installations et avec de l'équipement réservés à cette fin.
  9. Une fois inactivés, certains microorganismes sporulés tels que Clostridium tetani peuvent être manipulés dans des installations qui ne sont pas réservées à cet effet.
  10. Des pièces séparées, spécialement conçues pour posséder des moyens de confinement environnemental et physique appropriés sont utilisées pour la préparation, la manipulation et l'entreposage des microorganismes. Les lignes directrices de Santé Canada en matière de biosécurité en laboratoire devraient être respectées pour la conception des établissements de production de microorganismes à grande échelle.
  11. Animaleries : Des animaux peuvent être utilisés pour la fabrication ou le contrôle de la qualité de drogues biologiques. Des mesures spéciales s'imposent lorsque les animaleries se trouvent à un site de fabrication.
    • 11.1 Des procédures concernant l'élevage et la mise en quarantaine des animaux sont requises et doivent être conformes aux principes sur les Bonnes pratiques de laboratoire (BPL) (Organisation de coopération et de développement économiques) et/ou aux lignes directrices du Conseil canadien de protection des animaux ou autres lignes directrices internationales pertinentes (par exemple, la directive CE 86/609/EEC et la recommandation 2007/526/EC).
    • 11.2 Les locaux destinés aux animaux utilisés pour la fabrication et l'analyse des produits biologiques sont isolés des autres secteurs de fabrication. L'état de santé des animaux, desquels dérivent certains matériels biologiques de départ et ceux utilisés pour vérifier la qualité et l'innocuité de médicaments biologiques, est surveillé, documenté et garanti satisfaisant (par exemple, certificat d'origine et certification de leur qualité en rapport avec leur utilisation) au besoin.
    • 11.3 Les soins sont prodigués aux animaux par du personnel spécialement assigné à cette tâche. Des vêtements spéciaux sont fournis aux employés de l'animalerie tandis qu'un vestiaire à même l'installation est mis à leur disposition pour se changer.
    • 11.4 Des mesures spéciales doivent être appliquées lorsque des primates non humains sont utilisés pour la fabrication ou le contrôle de la qualité. Des guides internationaux (par exemple, les exigences actuelles de l'OMS et la recommandation CE 2007/526/EC) devraient être consultés à cet effet.

Équipement
C.02.005

  1. L'équipement est conçu de manière à pouvoir être nettoyé et décontaminé avec efficacité.
  2. Dans la mesure du possible, des systèmes fermés sont utilisés. Lorsqu'un équipement ouvert est utilisé avant ou pendant la fabrication, des mesures de précautions appropriées doivent être mises en place afin de réduire le risque de contamination.
  3. Au besoin, l'équipement qui entre en contact avec les produits est réservé à des étapes spécifiques de fabrication et/ou à des produits particuliers (par exemple, cassettes d'ultrafiltration et milieu de chromatographie).
  4. L'équipement utilisé pour manipuler des cultures microbiennes, virales, et/ou cellulaires est conçu, utilisé et entretenu de manière à garantir que ces cultures ne sont pas contaminées pendant les opérations de traitement et d'entreposage. Les soupapes des cuves de fermentation sont de type sanitaire et stérilisables à la vapeur.
  5. Les filtres des soupapes d'aération contiennent un matériel hydrophobe et subissent un test d'intégrité avant d'être utilisés. La période d'utilisation de ces filtres est pré-déterminée et basée sur de l'évidence scientifique.
  6. Pour prévenir la contamination ou le transfert de matériel, l'équipement et les ustensiles sont nettoyés, entreposés et au besoin, désinfectés ou stérilisés.

Personnel
C.02.006

  1. Tout le personnel participant à la production de drogues biologiques reçoit une formation adaptée à ses fonctions et aux produits fabriqués. Une formation en matière d'hygiène et microbiologie est particulièrement importante à cause du risque de contamination microbienne.
  2. Les personnes responsables de la fabrication et du contrôle de la qualité ont des connaissances fondamentales suffisantes dans les domaines scientifiques pertinents comme la bactériologie, la biologie, la biométrie, la chimie, la médecine, la pharmacie, la pharmacologie, la virologie, l'immunologie et la médecine vétérinaire, de même qu'une expérience pratique suffisante pour leur permettre de remplir leurs fonctions.
  3. Pour la fabrication impliquant des microorganismes pathogènes, les virus ou les matières premières infectieuses, il serait approprié de désigner un agent de biosécurité ayant de l'expérience et des connaissances reliées à la manipulation des pathogènes en question, ainsi qu'une expertise dans la fabrication à grande échelle.
  4. Un nombre suffisant d'employés qualifiés et formés sont disponibles pour éviter que les mêmes personnes ne soient obligées de travailler dans des zones différentes le même jour. Si cette situation ne peut être évitée, avant d'entrée dans la nouvelle zone, le personnel concerné doit suivre les mesures de décontamination définies au préalable, comme le changement des vêtements et des chaussures et au besoin, la douche.

Hygiène
C.02.007 and C.02.008

  1. La manipulation et la disposition appropriées des matières biologiques utilisées dans la fabrication de produits biologiques ou de ses dérivés s'effectuent en suivant des procédures approuvées. Celles-ci sont conçues pour éliminer les risques pour les produits et le personnel.
  2. Tout effluent pouvant contenir des microorganismes pathogènes est décontaminé de façon efficace conformément aux procédures approuvées.
  3. Des procédures de décontamination appropriées doivent être suivies lors de la manipulation des tissus animaux ou des cultures microbiennes, virales, et/ou cellulaires, surtout lorsqu'ils présentent un risque de contamination croisée.
  4. Les procédés de nettoyage de l'équipement sont conçus pour assurer l'élimination des endotoxines, des bactéries, des éléments toxiques et des protéines contaminantes résiduelles et/ou tout autre contaminant potentiel.
  5. La validation des procédures de nettoyage est cruciale pour éliminer le risque de contamination croisée dans le cas d'une installation multi-produits impliquée dans la fabrication de drogues biologiques. Des renseignements supplémentaires sont disponibles dans le document de Santé Canada intitulé « Directive sur la validation des procédés de nettoyage (GUI-0028) ». Des procédures de nettoyage validées et efficaces sont mises en place pour l'équipement réutilisable qui entre en contact avec le produit. L'utilisation d'équipement jetable est recommandée, s'il y a lieu.
  6. Des mesures de contrôle appropriées sont en place pour réduire le risque de contamination de l'équipement servant à la fabrication. Les périodes d'attente pour l'équipement nettoyé ou non sont validés. L'équipement est désinfecté et stérilisé, au besoin, selon son usage.
  7. Des procédures efficaces et validées de nettoyage et de décontamination de l'équipement et de l'établissement sont mises en place lorsque des vaccins inactivés ou détoxifiés, des toxoïdes et des extraits bactériens sont remplis dans les mêmes locaux que d'autres produits stériles.
  8. Pour chaque agent utilisé dans la décontamination, la désinfection et le nettoyage, une durée de conservation est établie. Il existe des preuves démontrant l'efficacité pour chacun de ces agents tout au long de leur durée de conservation établie.
  9. Les procédés de fabrication qui requièrent la manipulation par le personnel de matières en cours de traitement, de produits intermédiaires en vrac, d'excipients et de produits médicamenteux dans un système ouvert comportent un risque significatif de contamination. Ces procédés doivent être conçus de manière à éliminer le risque de contamination pour le personnel et l'environnement.
  10. Les matières et réactifs utilisés dans la fabrication de produits biologiques ainsi que les produits mêmes peuvent présenter des risques pour la santé du personnel. La prise en considération de ces risques devrait être reflétée dans les procédures et contrôles de protection personnelle et environnementale.
  11. L'état de santé du personnel devrait être pris en état de compte pour leur propre sécurité ainsi que pour l'innocuité du produit. Tous les membres du personnel qui participent à la fabrication, à l'entretien, aux analyses et qui prodiguent des soins aux animaux (y compris toute personne de l'extérieur pénétrant dans les zones où sont réalisées ces procédures) reçoivent les vaccins appropriés et subissent des examens de santé réguliers. Les problèmes de santé du personnel peuvent présenter des dangers pour le produit. Les personnes dont la présence peut compromettre l'innocuité et la qualité d'un produit (personnes souffrant de maladies infectieuses connues, d'infections sérieuses ou ayant des lésions cutanées visibles) sont exclues de la zone de fabrication.

Analyse des matières premières
C.02.009 et C.02.010

  1. Les spécifications concernant les matériels biologiques (par exemple, matériel biologique de départ, matériel accessoire ou excipient) comprennent des détails sur leur origine, leur provenance, la méthode de fabrication et les contrôles effectués (en particulier, ceux de nature biologique et microbiologique) afin de garantir que leur utilisation satisfait les conditions préalables. Ces spécifications sont conformes à l'autorisation de mise en marché. Tous les matériels d'origine bovine doivent provenir de pays considérés comme étant à faible risque d'encéphalopathie spongiforme bovine (ESB). Les produits d'origine humaine, tels que l'albumine humaine, proviennent de donneurs exempts d'agents fortuits tel que défini selon les exigences pour la sélection des donneurs de sang et peuvent être utilisés comme excipients.
  2. L'analyse complète de certaines matières biologiques de départ ou produits intermédiaires peut exiger beaucoup de temps (par exemple, analyse de virus fortuits provenant de récolte en vrac de fermentation). Dans ces circonstances, il est possible d'utiliser les matières biologiques de départ ou produits intermédiaires avant que les résultats d'analyse ne soient connus. Le produit fini ne pourra être mis en marché que si toutes les analyses effectuées sur les matières premières ont donné des résultats satisfaisants. Pour s'assurer que cette pratique ne devienne pas courante pour les matières de départ, un contrôle de l'inventaire approprié devrait être en place.
  3. Les dispositions des « Lignes directrices sur les BPF (GUI-0001) » prévoyant des exigences réduites en matière d'analyses pourraient ne pas s'appliquer à certains produits biologiques, à cause de la variabilité inhérente et la nature des matériels biologiques de départ.
  4. Les matières biologiques de départ, qui requièrent une traçabilité complète (par exemple, plasma pour fractionnement), peuvent avoir des exigences d'analyse de matières premières moins rigoureuses.
  5. Il existe des preuves indiquant que les conditions environnementales (par exemple, température) sont appropriées pour le transport et l'entreposage des matières premières et des produits intermédiaires.
  6. Il existe des preuves indiquant que les conditions d'utilisation, les conditions d'entreposage et les dates limites d'utilisation sont appropriées pour tous les réactifs utilisés dans la fabrication de produits intermédiaires en vrac et des produits médicamenteux finis.
  7. Lots de semence et banques de cellules: En plus des principes énoncés dans d'autres lignes directrices telles que ICH Q5A: Évaluation de la sécurité virologique des produits issus de la biotechnologie et dérivés de lignées cellulaires d'origine humaine ou animale, ICH Q5B: Qualité des produits issus de la biotechnologie: analyse des vecteurs d'expression dans les cellules utilisées pour la production protéiques dérivés de l'ADN-r, et ICH Q5D: Préparation et caractérisation des substrats cellulaires utilisés pour la production de produits biologiques ou issus de la biotechnologie, il convient de prendre en considération les points suivants:
    • 7.1 La fabrication de drogues biologiques au moyen de culture virale, microbienne ou cellulaire ou de propagation dans des embryons et des animaux repose sur un système de lots de semence et de banques de cellules primaires et de travail, afin d'assurer un matériel de départ commun qui sera caractéristique de chaque lot de production.
    • 7.2 Les lots de semences et les banques de cellules sont constitués dans un milieu adéquatement contrôlé, de manière à les protéger et à protéger le personnel. Aucun autre organisme vivant ni agent infectieux (par exemple, cultures virales, lignées cellulaires ou souches microbiennes) n'est manipulé simultanément dans la même zone ou par les mêmes personnes.
    • 7.3 Les lots de semences et les banques de cellules sont caractérisés conformément au ICH Q5D et entretenus pour que les risques de contamination ou de changement soient réduits au minimum.
    • 7.4 Les données relatives à la stabilité des lots de semences et des banques de cellules sont consignées, incluant l'efficacité de récupération. Les récipients d'entreposage sont adéquats en fonction de leur utilisation prévue, clairement étiquetés et conservés à une température appropriée. Les températures d'entreposage sont surveillées adéquatement. Les écarts constatés par rapport aux limites établies et toutes les mesures correctives prises sont évalués et consignés.
    • 7.5 Seulement le personnel autorisé sous la supervision d'une personne responsable peut manipuler les lots de semence et banques de cellules. Un inventaire est tenu avec soin. Un système est en place afin de garantir la sécurité et la récupération des flacons contenant les lots de semence ou les banques de cellules pour éviter toute confusion ou contamination croisée. Un système est en place pour atténuer le risque au lot de semence complet ou à la banque de cellules en ce qui concerne des événements catastrophiques.
    • 7.6 Tous les flacons des banques de cellules et de lots de semence primaires ou de travail sont traités de façon identique durant l'entreposage. Les flacons retirés de l'endroit où ils sont entreposés n'y sont pas replacés.

Contrôle de la fabrication
C.02.011 et C.02.012

  1. La fabrication consécutive de différents produits nécessitent des procédures de changement validées incluant des procédures de nettoyage appropriées et efficaces dans le cas de l'équipement qui entre en contact avec différents produits.
  2. La fabrication simultanée de différents produits nécessite des systèmes fermés validés, comportant des barrières efficaces pour éviter tout risque de contamination croisée à partir de d'autres procédés (par exemple, agents fortuits provenant de différents systèmes hôte/vecteur).
  3. L'entreposage et le traitement de produits inactivés et non-inactivés sont effectués dans des aires confinées pour éviter tout risque de contamination croisée.
  4. Des mesures appropriées sont mises en place (par exemple, aires de ségrégation, systèmes de traitement de l'air séparés, personnel spécialisé) afin de prévenir la contamination des produits ayant subi une inactivation virale.
  5. Au cours d'une journée de travail, le personnel qui manipule des organismes vivants (par exemple, virus, cultures cellulaires, microorganismes, ou animaux) ne va pas dans une autre zone où sont manipulés des produits ou des organismes différents, en l'absence de mesures hygiéniques appropriées.
  6. Les cultures pures sont manipulées de manière à éviter leur contamination accidentelle pendant la fabrication.
  7. Le prélèvement ou l'addition de milieux, de solutions tampons, de matériaux ou de cultures aux fermenteurs et autres récipients sont réalisés au moyen de procédés validés pour prévenir toute contamination (croisée ou non). Des mesures appropriées sont en place pour prévenir les erreurs de connexions pendant les ajouts ou les prélèvements de matières.
  8. Des mesures sont mises en oeuvre pour éviter la formation d'aérosols. Le confinement des activités causant la formation d'aérosols, comme la centrifugation et le mélange de produits, est nécessaire pour éviter la contamination croisée du produit et pour protéger le personnel.
  9. Des filtres appropriés de stérilisation faisant partie intégrante de l'équipement sont utilisés pour l'ajout de gaz, de milieux, d'agents tampon ou antimousse aux fermenteurs, ou alors ces matériaux sont préalablement stérilisés et introduits aseptiquement.
  10. Les additifs ou ingrédients devant être mesurés ou pesés en cours de production (par exemple, les solutions tampons) peuvent être entreposés en petites quantités dans l'aire de fabrication.
  11. Les méthodes d'élimination et/ou d'inactivation virale sont validées au moyen de virus spécifiques ou de virus modèles appropriés et n'altèrent pas le produit.
  12. Les résines de chromatographie et les barrières de diffusion à tamisage moléculaire ou à diafiltration sont réservées pour la purification d'un seul produit. L'utilisation du même équipement à différentes étapes du traitement n'est pas recommandée.
    • 12.1 Les résines et les barrières de diffusion sont désinfectées et/ou stérilisées après chaque utilisation.
    • 12.2 La durée de vie des résines et des barrières de diffusion ainsi que les critères d'acceptation pour usage continue sont établis.
    • 12.3 Les boîtiers des colonnes ou les unités de diafiltration qui ne sont pas réservées pour la purification d'un seul produit doivent être bien nettoyés et désinfectés avant le changement.
  13. Les registres des lots de fabrication doivent indiquer le nom de tous les matériaux biologiques de départ et les matières en cours de traitement utilisés, ainsi que les résultats de toutes les analyses pertinentes.
  14. Le rendement prévu ainsi que les limites appropriées sont établis pour les étapes de production critiques de produits intermédiaires en vrac, en fonction du développement du produit et de l'expérience de fabrication. Le rendement réel est comparé au rendement prévu et tout écart fait l'objet d'enquête pour déterminer son impact potentiel sur la qualité des lots touchés.
  15. Chaque lot de produits intermédiaires en vrac incorporé dans un mélange doit être fabriqué selon un procédé établi, analysé individuellement et doit répondre aux spécifications appropriées avant le mélange. Les lots qui ne sont pas conformes à leurs spécifications ne doivent pas être mélangés.
  16. Le mélange de produits intermédiaires en vrac est fait suivant la technique du premier entré, premier sorti. Il n'est pas recommandé de mélanger un grand nombre de petites quantités. Les dérivés de plasma sont mélangés pour contrôler l'exposition du donneur en fonction de l'autorisation de mise sur le marché.
  17. Des procédures sont mises en place afin de maintenir un environnement approprié durant toutes les phases de la fabrication et d'entreposage de produits intermédiaires et finis, y compris l'inspection visuelle et l'emballage.
  18. Les temps de traitement des principales étapes du traitement sont déterminés dans la documentation du lot et appuyés par les données de validation. Les temps de maintien de traitement en cours sont établis pour les procédés non continus (où les produits intermédiaires sont maintenus avant le traitement en aval) et appuyés par les données appropriées.
  19. Les conditions et le temps maximum d'entreposage sont établis pour les produits intermédiaires en vrac.
  20. Si le remplissage et la fermeture des contenants ne sont pas terminés immédiatement après la formulation finale de la drogue, une période d'attente et/ou un délai d'expédition validés sont permis conformément à l'autorisation de mise en marché.
  21. Des précautions particulières, consignées d'une manière appropriée, doivent être prises pour la conservation et la manipulation des microorganismes et plus en particulier les microorganismes sporulés. Des procédures pour le contrôle de l'accès du personnel aux aires restreintes d'entreposage et de manutention sont rigoureusement mises en application.
  22. La manipulation et la destruction des matières biologiques rejetées sont accomplies en fonction de leur nature (par exemple, infectieuses ou constituant un danger biologique) et des exigences relatives à la protection de l'environnement.
  23. Les exigences de l'examen annuel de la qualité des produits, dont on fait mention dans les « Lignes directrices sur les BPF (GUI-0001) », s'appliquent au traitement en vrac des produits intermédiaires ainsi que des produits finis dans le cas de drogues biologiques.

Service du contrôle de la qualité
C.02.013 à C.02.015

  1. Les techniques analytiques biologiques sont essentielles pour le contrôle de qualité de la plupart des produits biologiques.
  2. La variabilité propre aux traitements biologiques et l'incapacité de bien caractériser la plupart des drogues biologiques nécessitent de mettre une importante emphase sur les contrôles pendant le processus de fabrication, d'emballage et d'étiquetage dans le but d'assurer l'uniformité de la qualité, de l'innocuité et de l'efficacité du produit final.
  3. Les contrôles qui ont une influence déterminante sur la qualité du produit mais qui ne peuvent être effectués sur le produit fini (par exemple, analyse des agents fortuits) sont effectués à une étape plus appropriée de la fabrication.
  4. Les résultats qui ne répondent ni aux spécifications ni à la tendance font l'objet d'une enquête selon les procédures écrites. L'enquête comprend une évaluation de la cause fondamentale, une description des mesures correctives et préventives à prendre et les conclusions.
  5. L'invalidation des résultats des analyses ainsi que tout nouveau test ou échantillonnage s'effectuent en fonction des procédures écrites.
  6. Les procédés d'entreposage, de manipulation et de transport (y compris la distribution) peuvent avoir une influence considérable sur les produits intermédiaires en vrac et les drogues biologiques. Dans certains cas, la durée ou le mode de transport, la température, l'humidité, l'exposition à la lumière et/ou la vibration sont des facteurs qui peuvent altérer la qualité et l'efficacité du produit. Les produits intermédiaires en vrac et les drogues biologiques sont entreposés, transportés et manipulés en conformité stricte avec l'autorisation de mise en marché et les
    « Lignes directrices concernant le contrôle de la température des médicaments pendant l'entreposage et le transport (GUI-0069) » de Santé Canada.
  7. Les étalons de référence primaire sont obtenus, s'il y a lieu, pour le contrôle de produits intermédiaires en vrac et finis. La source de chaque étalon de référence primaire est documentée. Lorsqu'on ne peut se procurer un étalon de référence primaire auprès d'une source officiellement reconnue, on doit établir un « étalon primaire interne ». Des essais appropriés sont effectués pour établir avec certitude l'identité et la pureté de l'étalon de référence primaire et les résultats de ces essais sont consignés.
  8. Les étalons de référence secondaires sont préparés, mis à l'essai et approuvés d'une manière appropriée selon leur usage. L'aptitude à être utilisé de chaque lot d'étalons de référence secondaires est déterminée en le comparant à un étalon de référence primaire. Chaque lot d'étalons de référence secondaires fait l'objet d'une re-qualification périodique conformément à une procédure écrite.
  9. Il existe des preuves indiquant l'aptitude à être utilisé, les conditions d'entreposage et les dates limites d'utilisation/dates de ré-analyse pour tous les réactifs utilisés dans le contrôle d'échantillons en cours de processus, des produits intermédiaires en vrac et des produits finis.
  10. Les méthodes de fabrication faisant appel à des cultures continues comportent des exigences spécifiques concernant le contrôle de la qualité en cours de fabrication. Par exemple, une surveillance continue des paramètres critiques est nécessaire pendant la fermentation. Les données alors recueillies devraient être inscrites au registre du lot de fabrication.
  11. L'état de santé des animaux utilisés dans le contrôle de qualité ou de sécurité est surveillé, documenté et mis dans un rapport, de façon appropriée (par exemple, certificat d'origine et certification d'aptitude à utiliser).
  12. Dans le cas des drogues biologiques importées qui ont subi un retraitement, le service du contrôle de la qualité de l'importateur doit s'assurer que celui-ci (documenté) a été effectué par le fabricant conformément à l'autorisation de mise en marché.
  13. Le retraitement d'un produit intermédiaire en cours de traitement ou d'un produit intermédiaire en vrac (produit biologique intermédiaire final en vrac) ou du produit final d'un unique lot ou lot de fabrication, est un événement imprévu et, à ce titre, le produit final ne peut être mis en circulation qu'après approbation aussi bien de la procédure que des résultats par la Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques.

Analyse du matériel d'emballage
C.02.016 et C.02.017

  1. De nombreuses drogues biologiques et produits intermédiaires en vrac sont extrêmement sensibles à l'environnement dans lequel ils sont entreposés. Le contenant ou système de fermeture est conçu de manière à protéger le contenu de l'impact des facteurs environnementaux, tout en réduisant les effets délétères de l'emballage lui-même. Par conséquent, il est impératif qu'un contrôle strict de la nature et de la qualité de l'emballage primaire soit maintenu conformément aux spécifications approuvées.
  2. Dans le cas des drogues biologiques importées, le service du contrôle de la qualité de l'importateur doit vérifier que le matériel d'emballage utilisé (documenté) est conforme aux spécifications approuvées.

Analyse du produit fini
C.02.018 et C.02.019

  1. La nature variable des systèmes utilisés dans la fabrication des drogues biologiques requiert des pratiques de fabrication uniformes en plus du contrôle de produits finis pour assurer une qualité adéquate du produit. La libération de certaines drogues biologiques devrait également prendre en considération les éléments suivants :
    • 1.1 Conformité avec les spécifications de matières premières, d'outils de traitement et des produits intermédiaires.
    • 1.2 Révision des paramètres de traitement critique et des résultats de contrôles en cours de processus.
  2. Dans le cas des drogues biologiques importées, le service du contrôle de la qualité doit s'assurer que les spécifications du produit fini et les analyses effectuées sont conformes à l'autorisation de mise en marché.

Dossiers
C.02.020 à C.02.024

  1. Dans le cas des drogues biologiques importées, le représentant légal au Canada doit conserver des résumés détaillés (par exemple, le document certifié d'information sur le produit) des procédés courants de fabrication, d'emballage, d'étiquetage et d'analyse, tandis que les documents-types de production sont disponibles au site de fabrication.
  2. Les registres concernant les produits biologiques contenant des excipients dérivés de sang humain (par exemple, albumine humaine) doivent être conservés indéfiniment au site de fabrication.

Échantillons
C.02.025 et C.02.026

  1. Voir les « Lignes directrices sur les BPF (GUI-0001) ».

Stabilité
C.02.027 et C.02.028

  1. L'évaluation de la stabilité des drogues biologiques est liée au maintien de l'activité biologique dans les limites indiquées sur l'étiquette et doit être conforme à l'autorisation de mise en marché du produit.
  2. L'évaluation de la stabilité comprend l'analyse de la forme lyophilisée du produit médicamenteux ainsi que celle des formes posologiques reconstituées, qu'il s'agisse de contenants à doses uniques ou multiples.

Produits Stériles
C.02.029

  1. En raison de leur nature instable, la plupart des drogues biologiques stériles sont produites par filtration stérile et/ou préparation aseptique suivi d'un remplissage aseptique au lieu d'une stérilisation en phase terminale. Les matériaux d'emballage qui sont en contact direct avec le produit (par exemple, flacons, seringues et bouchons) sont traités de façon à garantir et à maintenir la stérilité avant le remplissage.

Annexe A

Glossaire
Les définitions suivantes complètent la liste fournie dans le Glossaire des « Lignes directrices sur les BPF (GUI-0001) ».

Banque de cellules - Ensemble de contenants appropriés dont le contenu a une composition uniforme et qui sont conservés dans des conditions définies. Chaque contenant représente une fraction aliquote d'un seul type de cellules.

Banque de cellules de travail - Banque de cellules préparée à partir de fractions aliquotes d'une suspension homogène de cellules obtenues par la culture de la banque de cellules primaire dans des conditions de cultures définies.

Banque de cellules primaire - Fraction aliquote d'un seul type de cellules qui a généralement été préparée à partir du clone cellulaire choisi, dans des conditions déterminées, répartie dans plusieurs contenants et conservée dans des conditions déterminées. Toutes les banques de cellules de travail sont obtenues à partir de la banque de cellules primaire. Les analyses pratiquées sur une nouvelle banque de cellules primaire (dérivée d'un clone initial antérieur, d'une banque de cellules primaire ou d'une banque de cellules de travail) devraient être les mêmes que celles effectuées sur la banque de cellules primaire.

Cellules de production - Substrat cellulaire utilisé pour fabriquer le produit.

Contamination croisée - Contamination d'un produit ou d'un matériel biologique de départ ou d'un produit intermédiaire en cours de fabrication, par un autre produit, matériel biologique de départ ou produit intermédiaire en cours de fabrication. Dans les établissements multi-produits, la contamination croisée peut survenir tout au long du procédé de fabrication, depuis la production des banques de cellules primaire et de travail jusqu'à la finition du produit.

Culture cellulaire - L'entretien ou la multiplication de cellules in vitro. La culture cellulaire demande des techniques aseptiques/stériles afin d'éviter toute contamination microbienne.

Culture en continu - Procédé au moyen duquel on maintient la croissance des cellules en remplaçant périodiquement une partie des cellules et du milieu, dans le but d'éviter une phase de latence ou de saturation.

Culture pure - Bouillon/milieu de culture contenant un seul type de microorganisme.

Détoxification - Transformation des toxines bactériennes en toxoïdes (dérivés non toxiques mais immunogènes des toxines) par traitement chimique.

Établissement multi-produits - Établissement où sont fabriqués plus d'un produit du même type ou des produits de classes différentes (par exemple, produits pharmaceutiques et biologiques).

Fermentation - Procédé de culture de cellules ou de microorganismes dans un récipient (bioréacteur ou fermenteur), en milieu liquide ou solide, à des fins expérimentales ou commerciales.

Inactivation - Suppression de l'infectivité de microorganismes au moyen d'une modification chimique ou physique.

Lot de semences - Ensemble de contenants appropriés dont le contenu a une composition uniforme et qui sont conservés dans des conditions déterminées. À l'opposé des banques de cellules, le lot de semences peut décrire un ensemble de plasmides, de virus, etc. Pour les lots de semences primaires et de travail, voir les définitions relatives aux banques de cellules primaires et de travail.

Matériel biologique accessoire - Matière première d'origine biologique utilisée comme aide dans la fabrication de la drogue. Elle peut être absente de la drogue ou y demeurer sous forme d'impureté à la fin du procédé de fabrication (par exemple, les additifs biologiques ajoutés au milieu de culture lors de la fermentation; l'antithrombine humaine III utilisée pour s'associer à la thrombine humaine et l'éliminer).

Matériel biologique de départ - Matière première d'origine biologique utilisée dans la fabrication de la drogue et de laquelle provient l'ingrédient actif, soit directement (par exemple, dérivés plasmatiques, liquide d'ascites, tissu pulmonaire bovin, etc.) ou indirectement (par exemple, substrats cellulaires, cellules hôte-vecteur, oeufs, souches virales, etc.).

Nettoyage adapté au produit - Procédure de nettoyage pour enlever les résidus du produit de l'équipement ou des contenants à usage multiple, incluant des épreuves appropriées pour vérifier l'efficacité du nettoyage.

Production simultanée - Traitement simultané de plus d'un produit dans la même pièce ou la même suite d'un établissement multi-produits, ou traitement simultané de plus d'un lot du même produit dans un établissement réservé à ce produit.

Produit médicamenteux - (forme posologique, produit fini, produit du contenant final) - Un type de produit pharmaceutique qui contient une substance médicamenteuse biologique, généralement associée à des excipients. Il correspond à la forme posologique qui se trouve dans le matériel d'emballage immédiat destiné à la mise en marché.

Récolte - Procédure qui permet de recueillir les cellules, les corps d'inclusion ou les surnageants bruts contenant l'ingrédient actif non purifié.

Réservé - Local ou pièce d'équipement utilisé uniquement pour la fabrication d'un seul produit ou d'un groupe de produits étroitement apparentés.

Risque biologique - Matériel biologique comportant un danger biologique pour le personnel et/ou l'environnement.

Sous-produit - Produit résultant fortuitement de la fabrication d'une drogue biologique donnée.

Substance médicamenteuse - Un produit intermédiaire défini contenant l'ingrédient actif lequel est ultérieurement associé à des excipients pour produire le produit médicamenteux.

Suite - Zone de fabrication fonctionnelle qui comprend une ou plusieurs pièces dont le système de traitement de l'air et la voie d'accès par le personnel sont communs. Cette zone est isolée du reste de l'établissement. Une suite possède un système distinct d'admission et d'évacuation de l'air, un accès distinct pour l'entrée et la sortie du personnel de même que de l'équipement distinct. Les systèmes d'approvisionnement en eau, en air/gaz comprimé ou en vapeur peuvent ne pas être séparés si leur construction empêche leur contamination par le produit en voie de production. Une suite représente un établissement à même l'établissement.

Système fermé - Équipement (fermenteur, lignes de transfert, appareil de récolte, etc.) ou étape du procédé qui n'expose pas le produit en cours de production aux conditions externes. Un système fermé exige le contrôle sévère de la qualité des produits introduits ou retirés du système. La façon dont ces matières sont introduites ou prélevées doit aussi être soigneusement contrôlée.

Validation des procédures de nettoyage - Évaluation des méthodes utilisées pour le nettoyage de l'équipement ou des surfaces dans une suite ou un établissement au moyen d'épreuves pour confirmer l'efficacité du nettoyage. Le recours à des scénarios de nettoyage de la pire éventualité, par exemple en souillant volontairement une pièce d'équipement ou en utilisant des paramètres de nettoyage moins stricts (réduction du temps ou du volume de rinçage), et l'ajout d'un facteur de sécurité au procédé d'opération normalisé permettent de garantir davantage l'acceptabilité des méthodes.

Virus fortuit - Virus contaminant introduit accidentellement.

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