Avis d’admissibilité - Veklury

Direction des produits thérapeutiques
Holland Cross, tour B
1600, rue Scott, 6^e étage
Indice de l'adresse : 3106B
Ottawa, ON KIA 0K9

N^o de dossier : e240551

[nom de l'employé enlevé]
[titre de l'employé enlevé]
Gilead Sciences Canada inc.
6711 chemin Mississauga, bureau 600
Mississauga, ON L5N 2W3

[nom de l'employé enlevé]:

Le présent avis d'admissibilité à un avis de conformité avec conditions (AA-AC-C), qui vous est délivré conformément à la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C) de Santé Canada, a pour but de vous informer que les renseignements soumis à l'appui de la présentation de drogue nouvelle concernant Veklury (remdésivir), numéro de contrôle 240551, médicament indiqué pour le « traitement de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) chez les adultes et les adolescents (âgés de 12 ans et plus et pesant au moins 40 kg) présentant une pneumonie nécessitant une oxygénothérapie », peuvent faire l'objet d'un examen aux fins d'autorisation aux termes de la ligne directrice sur les AC-C. À la lumière de l'urgence de santé publique causée par la pandémie de COVID-19 et en l'absence d'option thérapeutique approuvée à l'heure actuelle, Santé Canada est prêt à assouplir, exceptionnellement, l'application de la ligne directrice sur les AC-C et à autoriser des conditions pour le profil d'innocuité et de qualité de Veklury. Conformément aux dispositions de la ligne directrice sur les AC-C, les renseignements supplémentaires suivants sont nécessaires pour que l'évaluation puisse être menée à bonne fin.

1. Une lettre, signée par le chef de la direction ou par un signataire autorisé désigné de Gilead Sciences Canada inc., indiquant que la société consent à ce que la présentation soit examinée aux termes de la ligne directrice sur les AC-C. Rappelons que ce consentement à recevoir un avis de conformité (AC) aux termes de la ligne directrice sur les AC-C implique que Gilead Sciences Canada inc. accepte également que l'AA-AC-C soit publié sur le site Web de Santé Canada lorsque la vente du produit sera autorisée.
2. Une lettre d'engagement, signée par le chef de la direction ou par un signataire autorisé désigné de Gilead Sciences Canada inc., dont la forme et le contenu satisfont aux exigences de Santé Canada énoncées dans la ligne directrice sur les AC-C, et qui engage la société à fournir les éléments qui suivent.

Études de confirmation

1. Afin de confirmer l'efficacité et l'innocuité du remdésivir, le promoteur doit présenter le rapport d'étude clinique (REC) final de l'étude CO-US-540-5776 (NIAID-ACTT1) [informations supprimées].
2. Afin de confirmer l'efficacité et l'innocuité du remdésivir chez les patients traités par ventilation mécanique effractive (IMV) ou par oxygénation par membrane extracorporelle (ECMO), le promoteur doit présenter les données finales publiées sur la mortalité au jour 28 par catégories d'échelle ordinale de l'étude CO-US-540-5776 (NIAID-ACTT1) [informations supprimées]. De plus, le promoteur doit traiter du déséquilibre possible dans l'utilisation des corticostéroïdes et de la modification des effets dans l'étude CO-US-540-5776 [informations supprimées].
3. Afin de confirmer l'efficacité et l'innocuité du remdésivir, le promoteur doit présenter le REC final pour la partie A (jour 28) de l'étude GS-US-540-5773 [informations supprimées].
4. Afin de confirmer l'efficacité et l'innocuité du remdésivir, le promoteur doit présenter le REC final pour la partie A (jour 28) et toutes les données disponibles relativement au groupe traité lors de la phase de prolongation de l'étude GS-US-540-5774 [informations supprimées].
5. Afin de confirmer le profil d'innocuité du remdésivir, le promoteur doit présenter, dans le module 2.7.4 [informations supprimées], une analyse de toutes les données disponibles sur l'innocuité issues des essais cliniques CO-US-540-5776, GS-US-540-5773, GS-US-540-5774 et CO-US-540-5758 à leur terme, ce qui comprend les descriptions de cas, les renseignements détaillés sur les effets indésirables et les données relatives à l'exposition, ainsi qu'une analyse de la survenue et de l'aggravation des événements indésirables (EI), des événements indésirables graves (EIG) et des effets indésirables du médicament liés à une exposition croissante.
6. Afin de confirmer le profil d'innocuité du remdésivir, le promoteur doit présenter le REC d'une étude de phase I chez des volontaires non infectés ayant une insuffisance hépatique modérée ou grave [informations supprimées].
7. Afin de confirmer le profil d'innocuité du remdésivir, le promoteur doit présenter le REC d'une étude de phase I chez des volontaires non infectés qui ont une insuffisance rénale grave et une insuffisance rénale au stade ultime (IRSU) nécessitant une dialyse [informations supprimées].

Rapports d'étape sur les essais de confirmation et les autres essais en cours

8. Chaque année, dans les 60 jours civils suivant la date de l'autorisation de mise en marché ou une date convenue au moment de la délivrance de l'autorisation de mise en marché, des rapports d'étape sur l'état d'avancement des essais de confirmation en cours, conformément à la section 3.2 et à l'annexe 4 de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C). Les détails convenus par Gilead Sciences Canada inc. et Santé Canada concernant les exigences relatives à la présentation du rapport d'étape annuel et à sa cessation doivent être indiqués dans la lettre d'engagement.

Surveillance de l'innocuité après la mise en marché

9. Fournir des rapports mensuels sur l'innocuité du remdésivir, lesquels contiennent des données à jour sur l'innocuité chez les patients traités en dehors des essais cliniques, ce qui comprend les données sur l'innocuité provenant de sources ponctuelles, du programme d'utilisation à titre humanitaire et du programme d'accès élargi. La présentation des rapports mensuels doit commencer un mois après la délivrance de l'autorisation de mise en marché au Canada, et les rapports doivent être soumis chaque mois jusqu'à la présentation du premier rapport périodique d'évaluation des avantages et des risques (RPEAR) ou rapport périodique de pharmacovigilance (RPPV).
10. Signaler à la Direction des produits de santé commercialisés, dans un délai de 15 jours, tous les effets indésirables graves survenus au Canada et tous les effets indésirables graves et inattendus survenus à l'extérieur du Canada, conformément au Règlement sur les aliments et drogues (article C.01.017) et aux lignes directrices en vigueur.
11. Fournir les RPEAR ou les RPPV tous les six mois pendant les deux premières années de mise en marché suivant la délivrance de l'autorisation au Canada. Par la suite, la fréquence de présentation des RPEAR ou des RPPV sera déterminée en fonction des renseignements disponibles au moment de l'examen. Les RPEAR et les RPPV doivent être présentés dans les 70 jours civils suivante la date de clôture des informations, conformément à la directive EC2(R2) de l'ICH, et les rapports doivent contenir des données cumulatives sur les effets indésirables pertinents non enregistrés entre la date de mise en marché et celle du rapport. Toutefois, si le promoteur observe un changement dans le profil risques-avantages du médicament qui nécessite d'apporter des modifications aux activités de pharmacovigilance ou d'atténuation des risques, il doit présenter un RPPV dès que possible.
12. Fournir le rapport sur l'innocuité pendant la grossesse comprenant les données recueillies dans le cadre du programme d'utilisation à titre humanitaire (IN-US-540-5755) et du programme d'accès élargi (GS-US-540-5821) dans le premier RPPV [informations supprimées]. Les données provisoires et cumulatives relatives à la grossesse qui seront disponibles par la suite seront présentées dans les RPPV futurs.
13. Informer la Direction des produits de santé commercialisés, dans un délai de 15 jours, de toutes les mesures réglementaires prises à l'étranger relativement à l'innocuité et présenter un rapport sur la question dans les 30 jours suivants, conformément à la section 3.4.4, Engagements après la mise en marché, Notification et rapport sur des questions spécifiques, de la ligne directrice sur les AC-C de Santé Canada.

Chimie, fabrication et contrôles

14. Répondre, sous forme de supplément à une présentation de drogue nouvelle (SPDN-C), aux commentaires ci-après.

Toutes les réponses aux obligations propres à la qualité et aux recommandations en matière de qualité décrites à l'annexe 1 de l'European Public Assessment Report (EPAR) doivent être présentées à Santé Canada dans des[informations supprimées], excepté lorsque les commentaires portent sur l'étiquetage.

En outre, le promoteur doit donner suite aux commentaires ci-après de Santé Canada.

Substance médicamenteuse

15. Les spécifications de la substance médicamenteuse doivent être révisées comme suit de manière à ce que la substance médicamenteuse soit de qualité acceptable et qu'elle convienne à l'utilisation prévue.
    1. La limite proposée de [informations supprimées] au plus pour chacun des produits de dégradation non spécifiés est supérieure à la limite acceptable de 0,10 % établie dans la directive Q3A de l'ICH. Compte tenu de la justification fournie dans le dossier, du fait que le remdésivir est indiqué pour le traitement d'une maladie potentiellement mortelle et de la courte période de traitement (10 jours) du remd ésivir, la Direction des produits thérapeutiques considère la limite proposée comme étant qualifiée provisoirement au titre de la toxicité générale, permettant ainsi aux impuretés caractérisées d'être contrôlées comme des impuretés non spécifiées. Cependant, il est nécessaire d'évaluer ces impuretés conformément à la directive M7 et aux directives Q3 applicables de l'ICH aux fins de l'approbation complète du remdésivir. De plus, puisqu'à une limite proposée de [informations supprimées], la dose de 200 mg entraîne une dose d'impuretés supérieure à [informations supprimées], le promoteur doit également démontrer l'absence de clastogénicité de ces impuretés non spécifiées. Autrement, la limite peut être abaissée à 0,15 %.
    2. Tel qu'il est indiqué dans les obligations propres à l'Agence européenne des médicaments (EMA), la limite de spécification applicable aux impuretés inconnues doit être modifiée afin d'être conforme à la directive Q3A de l'ICH.
16. Les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse doivent être révisées de façon à comprendre une plage de température (p. ex. les limites inférieure et supérieure de température), conformément à la ligne directrice de Santé Canada sur la qualité. Ainsi, le promoteur doit remplacer la mention [informations supprimées]. Le promoteur doit mettre à jour tous les documents pertinents, y compris le document certifié d'information sur le produit (DCIP).

Remdésivir pour injection

17. Les spécifications du médicament doivent être révisées comme suit de manière à ce que le médicament soit de qualité acceptable et qu'il convienne à l'utilisation prévue.
    1. Il a été noté que le délai de reconstitution indiqué dans l'analyse de lots est de [informations supprimées] au plus; la limite de spécification [informations supprimées]est donc plus élevée. Le promoteur doit abaisser la limite.
    2. La limite proposée [informations supprimées] pour chacun des produits de dégradation non spécifiés est supérieure à la limite acceptable de 0,2 % établie dans la directive Q3B de l'ICH.
       1. Le promoteur doit tenter de caractériser tous les produits de dégradation inconnus observés qui dépassent le seuil de caractérisation, et ces produits de dégradation doivent être spécifiés dans les spécifications du médicament.
       2. La qualification de ces impuretés au-delà du seuil établi par l'ICH nécessite une évaluation conformément à la directive M7 et aux directives Q3 applicables de l'ICH. De plus, puisqu'à une limite proposée de [informations supprimées], la dose de 200 mg entraîne une dose d'impuretés supérieure à [informations supprimées], le promoteur doit également démontrer l'absence de clastogénicité de ces impuretés non spécifiées. Autrement, la limite peut être abaissée à 0,2 %.
       3. Une limite de 0,2 % doit être appliquée aux produits de dégradation inconnus.
18. Les données sur la stabilité de la poudre de remdésivir durant l'emploi n'ont pas été fournies. Compte tenu des instructions de dilution propres à la poudre de remdésivir (c.-à-d. utilisation d'un sac de 100 ml) et de l'hydrosolubilité limitée du remdésivir [informations supprimées]. Le promoteur doit fournir des données sur la stabilité de la poudre de remdésivir durant l'emploi qui appuient la plage proposée de concentrations (de 0,4 mg/ml à 2 mg/ml) et les conditions d'entreposage proposées pour tout diluant inclus dans la monographie canadienne du produit. Pour toutes les données sur la stabilité durant l'emploi, le promoteur doit fournir les résultats pour l'apparence, le pH, la teneur et les produits de dégradation, ainsi que les particules conformément à la norme USP <788>. Si le promoteur propose l'utilisation de sacs contenant du phtalate de bis(2-éthylhexyle) (DEHP), il doit également fournir les résultats pour le contenu de DEHP libéré. Enfin, il importe de noter que l'étude sur la stabilité durant l'emploi doit aussi être menée avec le médicament à la fin de sa durée de conservation.
19. Les renseignements qui concernent le système récipient-fermeture sont incomplets. Le promoteur doit fournir les détails ci-après.
    1. Les renseignements sur la composition, les spécifications incluant les dessins, les détails des procédures de nettoyage et leur validation doivent être présentés pour les dispositifs de fermeture en caoutchouc prêts à être stérilisés proposés [informations supprimées]. Il est également possible de faire référence aux fiches maîtresses canadiennes.
    2. Les renseignements demandés ci-dessus doivent permettre de confirmer l'absence de 2-mercaptobenzothiazole (2-MBT), un accélérateur de la vulcanisation du caoutchouc, et de composés connexes, ainsi que de tout précurseur des nitrosamines connu. Il est également possible de présenter un énoncé confirmant l'absence de 2-MBT et de composés connexes, ainsi que de tout précurseur des nitrosamines connu.
    3. De même, le promoteur doit fournir des détails sur le flacon de verre transparent de type I de 30 ml avec finition de 20 mm, ce qui comprend tout renseignement sur [informations supprimées]. Le promoteur doit fournir la composition qualitative du [informations supprimées] dans la présentation ou indiquer une fiche maîtresse canadienne qui en fait mention.

Solution de remdésivir pour injection

20. Les données sur la stabilité durant l'emploi doivent inclure les résultats qui concernent les particules conformément à la norme USP <788>. Le promoteur doit donc fournir les résultats pour ce test à l'appui de la plage de concentrations proposée recommandé dans la monographie du produit.
21. Le promoteur doit confirmer que l'étude sur la stabilité durant l'emploi sera aussi menée avec le médicament à la fin de sa durée de conservation.
22. Les spécifications du médicament doivent être révisées comme suit de manière à ce que le médicament soit de qualité acceptable et qu'il convienne à l'utilisation prévue.
    1. La limite proposée [informations supprimées] pour chacun des produits de dégradation non spécifiés est supérieure à la limite acceptable de 0,2 % établie dans la directive Q3B de l'ICH.
       1. Le promoteur doit tenter de caractériser tous les produits de dégradation inconnus observés qui dépassent le seuil de caractérisation, et ces produits de dégradation doivent être spécifiés dans les spécifications du médicament.
       2. La qualification de ces impuretés au-delà du seuil établi par l'ICH nécessite une évaluation conformément à la directive M7 et aux directives Q3 applicables de l'ICH. De plus, puisqu'à une limite proposée de [informations supprimées], la dose de 200 mg entraîne une dose d'impuretés supérieure à[informations supprimées], le promoteur doit également démontrer l'absence de clastogénicité de ces impuretés non spécifiées. Autrement, la limite peut être abaissée à 0,2 %.
       3. Une limite de 0,2 % doit être appliquée aux produits de dégradation inconnus.
23. Selon les données sur la stabilité, une durée de conservation de 12 mois est considérée comme adéquate pour l'instant. Le promoteur doit mettre à jour les documents afin d'y indiquer une durée de conservation de 12 mois et les bonnes conditions d'entreposage [« Entreposer dans un réfrigérateur (à une température de 2 à 8 °C) »].
24. Les renseignements qui concernent le système récipient-fermeture sont incomplets. Le promoteur doit fournir les détails ci-après.
    1. Les renseignements sur la composition, les spécifications incluant les dessins, les détails des procédures de nettoyage et leur validation doivent être présentés pour les dispositifs de fermeture en caoutchouc proposés, [informations supprimées] (la description complète de ce dispositif n'est pas fournie). Il est également possible de faire référence à une fiche maîtresse canadienne.
    2. Les renseignements demandés ci-dessus doivent permettre de confirmer l'absence de 2-mercaptobenzothiazole (2-MBT), un accélérateur de la vulcanisation du caoutchouc, et de composés connexes, ainsi que de tout précurseur des nitrosamines connu. Il est également possible de présenter un énoncé confirmant l'absence de 2-MBT et de composés connexes, ainsi que de tout précurseur des nitrosamines connu.
    3. Le promoteur doit confirmer la taille du flacon qui sera utilisé (20 ou 25 ml) et justifier le choix d'un flacon de 20 ml alors que le volume de remplissage est de plus de 20 ml.
25. [informations supprimées]
26. Le DCIP doit être révisé en fonction des réponses du promoteur aux commentaires ci-dessus. Le promoteur doit fournir un DCIP annoté, dans lequel il aura mis en surbrillance les révisions apportées au DCIP daté du [informations supprimées], dans le SPDN-C futur.

3. Une ébauche de la monographie de produit qui satisfait aux exigences énoncées à la section 5.2.1 de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C). Il convient de noter qu'un texte encadré doit figurer sur la page couverture et au début de chaque grande section de la monographie de produit (parties I, II et III, le cas échéant), texte indiquant le type d'autorisation accordée à l'égard de Veklury (remdésivir) pour son indication dans le « traitement de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) chez les adultes et les adolescents (âgés de 12 ans et plus et pesant au moins 40 kg) présentant une pneumonie nécessitant une oxygénothérapie ».
4. Un modèle final de la notice d'accompagnement (le cas échéant) qui satisfait aux exigences prévues dans la ligne directrice de Santé Canada intitulée Questions-réponses : Le règlement sur l'étiquetage en langage clair, et qui renferme un texte encadré indiquant le type d'autorisation accordée à l'égard de Veklury (remdésivir) pour son indication dans le « traitement de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) chez les adultes et les adolescents (âgés de 12 ans et plus et pesant au moins 40 kg) présentant une pneumonie nécessitant une oxygénothérapie ».

Je tiens à vous signaler que le présent avis d'admissibilité vous est délivré conformément à deux lignes directrices de Santé Canada, soit la Ligne directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues et la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C). Vous devez soumettre une réponse complète et fournir les renseignements demandés le plus tôt possible.

Afin de faciliter le traitement de votre réponse, veuillez fournir une attestation révisée, citer le nom du produit et le numéro de contrôle, et envoyer le tout au Bureau des présentations et de la propriété intellectuelle, Direction des produits thérapeutiques, Santé Canada, Immeuble des finances, 101, promenade du pré Tunney, indice de l'adresse 0201A1, Ottawa (Ontario) K1A 0K9.

Veuillez agréer, Madame, mes salutations distinguées.

Dr J. Patrick Stewart, M.D., CCMF(MU)
Directeur général
Direction des produits thérapeutiques