Ébauche de la ligne directrice: Utilisation de certificats de conformité à titre d'information à l'appui des présentations de drogue

Avant Propos

Les lignes directrices sont des documents destinés à guider l'industrie et les professionnels de la santé sur la façon de se conformer aux politiques et aux lois et règlements qui régissent leurs activités. Elles aident également le personnel à appliquer les mandats et objectifs de Santé Canada d'une façon équitable, uniforme et efficace.

Les lignes directrices sont des outils administratifs n'ayant pas force de loi, ce qui permet une certaine souplesse d'approche. Les principes et les pratiques énoncés dans le présent document pourraient être remplacés par d'autres approches, à condition que celles-ci s'appuient sur une justification scientifique adéquate. Il faut tout d'abord discuter d'autres approches avec le programme concerné pour s'assurer qu'elles respectent les exigences des lois et des règlements applicables.

Corollairement à ce qui précède, il importe également de mentionner que Santé Canada se réserve le droit de demander des renseignements ou du matériel supplémentaire, ou de définir des conditions dont il n'est pas explicitement question dans la ligne directrice afin que le Ministère puisse être en mesure d'évaluer adéquatement l'innocuité, l'efficacité ou la qualité d'un produit thérapeutique donné. Santé Canada s'engage à justifier de telles demandes et à documenter clairement ses décisions.

Le présent document devrait être lu en parallèle avec l'avis d'accompagnement et les sections pertinentes des autres lignes directrices qui s'appliquent.

Table des matières

1 Introduction

Comme le prévoit l'article C.08.002 du Règlement sur les aliments et drogues, une présentation de drogue nouvelle (PDN) ou une présentation abrégée de drogue nouvelle (PADN) doit contenir suffisamment de renseignements et de matériel pour permettre l'évaluation de l'innocuité et de l'efficacité de la drogue nouvelle.

Le présent document vise à décrire les exigences relatives à la préparation de présentations prenant appui sur des certificats de conformité (CEP) émis par la Direction européenne de la qualité du médicament et soins de santé (EDQM) pour étayer l'innocuité et l'efficacité d'une drogue. Il a pour but de fournir des directives concernant la partie traitant de la qualité (c'est à dire [c. à d.] la chimie et la fabrication) des présentations de substances médicamenteuses qui sont déposées auprès de Santé Canada en vertu du titre 5 et du titre 8 de la partie C du Règlement sur les aliments et drogues et qui sont accompagnées d'un CEP.

Les promoteurs ont maintenant la possibilité de joindre un CEP aux présentations qu'ils déposent en vertu du titre 5 et du titre 8 de la partie C du Règlement sur les aliments et drogues au lieu de fournir des informations complètes sur la fabrication ou un Dossier permanent de la substance active (DPSA) de type 1.

1.1 Énoncés de la politique

1.1.1 Acceptation des certificats de conformité (CEP)

Santé Canada se réserve le droit de déterminer l'acceptabilité d'un CEP individuel. Si un CEP est considéré comme ne fournissant pas de renseignements d'appui à un moment ou à un autre au cours du cycle de vie d'un produit pharmaceutique, Santé Canada demandera des renseignements complets au fabricant des ingrédients pharmaceutiques actifs (IPA) à l'appui de l'innocuité et de l'efficacité d'un produit pharmaceutique.

1.1.2 L'Ingrédients Pharmaceutiques Actifs (IPA) susceptibles d'être contaminés par des agents biologiques

Un DPSA est toujours requis pour les IPA susceptibles d'être contaminés par des agents adventices d'origine humaine, animale ou microorganique (p. ex. fermentation, IPA stériles). Les CEP peuvent être utilisés pour accélérer le processus d'évaluation. Le CEP peut être versé au DPSA afin d'étayer la pertinence des méthodes d'analyse utilisées pour le contrôle de la qualité chimique de l'ingrédient pharmaceutique actif (IPA) et d'appuyer partiellement une période de contre essai, s'il y a lieu. Santé Canada évaluera en détail les procédés de fabrication et les mesures de contrôle de la qualité microbiologique.

1.1.3 Consultation de la documentation du Direction européenne de la qualité du médicament et soins de santé (EDQM) par Santé Canada

Santé Canada se réserve un droit d'accès aux rapports d'examen de l'EDQM s'il y a lieu, sous réserve d'ententes conclues avec l'EDQM.

1.1.4 Bonnes pratiques de fabrication(BPF)

Un CEP n'est pas considéré comme une preuve de conformité aux bonnes pratiques de fabrication (BPF) canadiennes en ce qui a trait aux IPA. Les CEP certifient que le contrôle de la pureté chimique et de la qualité microbiologique de la substance médicamenteuse d'un fabricant est assuré par les monographies de la Pharmacopée européenne.

1.2 Portée et application

La présente ligne directrice s'applique aux présentations de drogue nouvelle (PDN), aux présentations abrégées de drogue nouvelle (PADN), aux demandes d'essai clinique (DEC) ainsi qu'aux présentations de drogue pour usage vétérinaire se rapportant à des substances médicamenteuses d'origine synthétique ou semi synthétique. Cette ligne directrice s'applique aux nouveaux ingrédients pharmaceutiques actifs (IPA) et aux IPA existants. À ce titre, les principes décrits ci dessous s'appliquent aussi aux demandes d'identification numérique de drogue (DDIN) dans les cas où le dépôt d'une fiche maîtresse (FM) aurait autrement été jugé nécessaire.

Cette ligne directrice s'applique aux IPA dans les cas où une norme européenne est établie dans le cadre de la Pharmacopée européenne (Ph. Eur.).

Les substances médicamenteuses qui ne sont pas entièrement caractérisées sont exclues de la présente ligne directrice.

Cette ligne directrice ne s'applique pas aux médicaments biotechnologiques/biologiques (annexe D) ni aux médicaments radiopharmaceutiques (annexe C).

Pour ce qui est des médicaments préparés à partir de microorganismes mais ne figurant pas dans l'annexe D (c. à d. les antibiotiques), il est toujours nécessaire de présenter une FM complète. Il est toutefois permis d'utiliser des CEP pour accélérer le processus d'évaluation. Le CEP peut et devrait être versé au DPSA afin d'étayer la pertinence des méthodes d'analyse utilisées pour le contrôle de la qualité chimique de l'ingrédient pharmaceutique actif (IPA).

2 Directives sur la mise en oeuvre

Les promoteurs qui souhaitent tirer avantage de cette nouvelle option de dépôt doivent fournir les données suivantes lors de la soumission d'un supplément à une présentation de drogue nouvelle (SPDN) et d'un supplément à une présentation abrégée de drogue nouvelle (SPADN) :

2.1 Renvoi à un certificats de conformité (CEP)

Un CEP valide complet, comprenant toutes les annexes qui y font l'objet d'un renvoi ainsi que les attestations d'accompagnement fournies par le fabricant de l'IPA conformément au paragraphe 2.1.1 doit être présenté dans le module 1, à la section 1.2.3. La case du CEP destinée à la déclaration du droit d'accès doit être remplie par le détenteur du certificat. Lorsque le fabricant de l'IPA et le détenteur du CEP ne représentent pas la même entreprise, il peut être nécessaire de fournir des attestations supplémentaires. Consultez le Bureau des sciences pharmaceutiques (BSP) avant de présenter le CEP si le CEP est détenu par un courtier.

2.1.1 Attestations du fabricant de l'Ingrédients Pharmaceutiques Actifs (IPA) qui doivent être présentées avec le certificats de conformité (CEP)

2.1.1.1 Autorisations en matière d'accès

L'attestation écrite suivante doit être fournie :

  1. Le CEP doit être accompagné d'une autorisation écrite du fabricant de l'IPA pour que Santé Canada puisse consulter le CEP ainsi que le rapport A et les spécifications autorisées par l'EDQM.
  2. Le fabricant de l'IPA doit attester qu'il fournira à Santé Canada un exemplaire du dossier complet de l'EDQM et de la correspondance connexe sous forme électronique à la demande de Santé Canada.
2.1.1.2 Autorisations relatives à la fabrication et à la mise à l'essai de l'Ingrédients Pharmaceutiques Actifs (IPA)

Une attestation écrite provenant du fabricant de l'IPA et indiquant ce qui suit doit être fournie :

  1. Les BPF relatives aux IPA seront mises en application à partir du produit de départ autorisé par l'EDQM.
  2. Garantie écrite que la méthode de fabrication et les mesures de contrôle n'ont fait l'objet d'aucune modification importante à la suite de l'octroi du CEP, ou de la dernière révision de celui ci, par l'EDQM;
  3. Que chaque lot de la substance médicamenteuse destinée au marché canadien fera l'objet de tous les essais supplémentaires et de toutes les conditions rattachés au CEP par l'EDQM ainsi que de tous les essais et limites s'ajoutant à ceux indiqués dans la monographie de la Pharmacopée européenne (par exemple, en ce qui concerne la répartition selon la taille des particules, la forme polymorphe spécifique) qui sont requis pour l'usage prévu de la substance.
  4. Une attestation selon laquelle toutes les méthodes internes supplémentaires indiquées dans les spécifications du fabricant de l'IPA sont celles qui ont été présentées à l'EDQM et que ces méthodes sont utilisées comme il est décrit dans le dossier présenté à l'EDQM.
  5. Que l'IPA qui sera produit à l'intention du marché canadien sera fabriqué selon un procédé de fabrication identique au procédé ayant été évalué par l'EDQM, et que tout essai en cours de fabrication ou tout essai portant sur des intermédiaires ayant été présenté à l'EDQM ou ayant été exigé par l'EDQM sera réalisé dans le cadre de la fabrication de l'IPA destiné au marché canadien.
  6. Que les spécifications communiquées au demandeur reflètent les spécifications finales relatives à l'IPA qui ont été présentées à l'EDQM et ont été évaluées par l'EDQM.

2.2 Présentation de l'information relative à l'Ingrédients Pharmaceutiques Actifs (IPA) dans le module 3 du Common Technical Document (CTD)

L'information figurant dans la « Partie du demandeur » de la Fiche maîtresse de médicament (FMM) doit être obtenue auprès du fabricant de l'IPA et être complétée au moyen des propres données du promoteur au besoin. Cette information doit être à jour et doit être fournie dans la section appropriée du module 3 du Common Technical Document (CTD) plutôt qu'en un seul bloc. Peu importe l'information obtenue du fournisseur de la substance médicamenteuse, le fabricant de la forme posologique doit s'assurer que la qualité de cette substance médicamenteuse convient à l'utilisation de celle ci dans un produit médicamenteux et qu'elle satisfait à la norme citée tout au long de la période de contre essai de la substance en question. Seules les sections du CTD indiquées ci dessous doivent être incluses dans le module 3. L'information fournie sur l'IPA dans le Document certifié d'information sur le produit (DCIP) doit être fournie en entier.

Dans une présentation renvoyant à un CEP valide, l'information figurant dans le module 3 doit être fournie dans le SPDN et le SPADN, comme suit :

2.2.1 Section S.2

  1. La section S.2.1 doit confirmer que l'IPA proviendra uniquement des établissements de fabrication inscrits sur le CEP.
  2. Un diagramme détaillé du procédé lié à la substance chimique doit être inclus dans la section S.2.2 (a) afin de déclarer que le produit de départ a été accepté par l'EDQM.
  3. Il n'est pas nécessaire de fournir des renseignements détaillés pour ce qui est des sections S.2.2 à S.2.6.

2.2.2 Section S.3

  1. Il n'est pas nécessaire de présenter les données produites pour appuyer l'élucidation de la structure de l'IPA.
  2. La dose maximale journalière (DMJ) et les voies d'administration d'une substance active ayant été approuvées en Europe servent de fondement à l'établissement de limites acceptables dans le cadre de l'évaluation d'un CEP. Si le demandeur déclare une nouvelle voie d'administration ou une DMJ supérieure aux DMJ connues, il pourrait être nécessaire de revoir en conséquence l'information connexe. Le demandeur doit indiquer toute divergence entre les données européennes et canadiennes concernant la posologie et l'administration de l'IPA et fournir une justification indiquant que l'information utilisée pour accepter les limites figurant sur le CEP est valable pour le dossier canadien.
  3. Toutes les impuretés que l'IPA est susceptible de contenir doivent être indiquées sous forme de tableau comprenant de brèves précisions à savoir si les impuretés sont issues des procédés de transformation ou sont des produits de dégradation. Cette information doit être suffisante pour remplir la section du DCIP consacrée aux impuretés et déclarer les impuretés qui ne font pas l'objet d'analyses systématiques mais qu'il pourrait être nécessaire d'analyser à la suite de mesures de contrôle des changements.

2.2.3 Section S.4

Les méthodes d'analyse et les rapports de validation dont elles font l'objet doivent aussi être communiqués si les méthodes utilisées diffèrent de celles ayant été autorisées par l'EDQM (c. à d. la méthode issue de la Pharmacopée européenne ou la méthode jointe en annexe au CEP).

Les spécifications du fabricant de l'IPA doivent être présentées et être accompagnées des spécifications du fabricant de la forme posologique en matière de mise en circulation. Les spécifications établies par le fabricant de la forme posologique concernant la substance médicamenteuse doivent concorder avec les spécifications du fabricant de l'IPA et le CEP. Les promoteurs sont fortement incités à adopter une norme de la Pharmacopée européenne à l'égard de la substance médicamenteuse afin d'éviter la nécessité de fournir des données supplémentaires touchant la validation de la méthode et d'accroître le temps consacré à l'examen.

Les spécifications relatives à la substance médicamenteuse établies par le site d'essai de mise en circulation à l'égard de l'IPA doivent être fournies. Toute différence entre ces spécifications et les spécifications que le fabricant de l'IPA a présentées à l'EDQM aux fins d'évaluation doit être abordée et justifiée.

Les résultats d'analyses de lots concernant deux lots de l'IPA doivent être fournis. Ces lots doivent comprendre les lots de l'IPA utilisés dans les lots pivots du produit médicamenteux (p. ex. les lots utilisés aux fins d'études de bioéquivalence ou les deux lots utilisés aux fins d'essais cliniques de phase III).

Si une norme différente est déclarée, le demandeur est informé que les spécifications doivent comprendre une analyse de dépistage d'autres impuretés comme indiqué sur le CEP et doit faire état du fait que les méthodes d'analyse proposées permettent d'assurer le contrôle adéquat des impuretés mentionnées dans la liste de transparence de la monographie de la Pharmacopée européenne, si les impuretés en question sont liées à la voie de synthèse lorsque ces impuretés ne sont pas précisées par la norme proposée.

2.2.4 Section S.6

a. Il n'est pas nécessaire de fournir de la documentation à l'appui du système récipient fermeture (SRF), sauf si le CEP n'indique rien concernant la période de contre essai et le conditionnement.

2.2.5 Section S.7

  1. Il n'est pas nécessaire de fournir des données en matière de stabilité si les conditions d'entreposage proposées et la période de contre essai déclarée par le promoteur sont les mêmes que celles mentionnées sur le CEP.
  2. Les conditions d'entreposage d'une substance médicamenteuse importée au Canada doivent être déclarées conformément à la ligne directrice intitulée Qualité (chimie et fabrication) : Présentations de drogue nouvelle (PDN) et présentations abrégées de drogue nouvelle (PADN).

2.3 Cas où un certificats de conformité (CEP)est fourni pour appuyer en partie la présentation

Un DPSA doit être fourni dans tous les cas mentionnés ci dessous, mais le CEP peut être fourni pour appuyer en partie la présentation et accélérer le processus d'évaluation.

  1. En ce qui a trait à un IPA stérile, la présentation doit contenir des renseignements complets sur les procédés de stérilisation appliqués à l'IPA et au système récipient fermeture, ainsi que les résultats complets de validation de ces procédés, et le CEP peut être utilisé à l'appui des étapes ayant précédé les étapes de stérilisation.
  2. Un CEP peut être utilisé à l'appui d'un produit de départ lorsque la Pharmacopée européenne comprend une monographie sur le produit de départ en question et que les transformations subséquentes sont entièrement décrites dans le DPSA.
  3. Un CEP peut être versé dans un DPSA en ce qui concerne les formes similaires du même IPA (p. ex. hydrate par comparaison à anhydre) afin d'appuyer les aspects de la fabrication et de la mise à l'essai de l'IPA. Un tableau de comparaison de l'information versée au dossier de l'EDQM concernant le CEP et de l'information présentée au sujet de la forme représentée dans le DPSA doit être fourni dans la section 1.0.7 de la note générale à l'évaluateur.
  4. Un CEP peut être déposé pour appuyer en partie une norme visant la substance médicamenteuse autre que la norme de la Pharmacopée européenne. Par exemple, si une norme de la pharmacopée des États Unis (USP) est déclarée, la documentation justificative présentée doit faire état de l'équivalence des méthodes. Les spécifications, y compris la méthode d'analyse des substances apparentées qui a été utilisée pour contrôler la substance médicamenteuse, doivent être les mêmes spécifications et la même méthode qui ont été présentées à l'EDQM. Si aucune méthode de l'USP n'est utilisée en plus des méthodes ayant servi de fondement à la déclaration d'une norme de la Pharmacopée européenne à l'égard d'impuretés abordées spécifiquement dans l'USP, il faut aborder la pertinence de la spécification pour ce qui est de démontrer la conformité à la norme de l'USP.

2.3 Gestion du cycle de vie du certificats de conformité (CEP)

2.3.1 Changements survenus après l'avis de conformité

Lorsqu'un CEP a été utilisé à l'appui d'une autorisation de mise en marché d'un médicament au Canada, il est prévu que le CEP demeurera valide pendant toute la durée du cycle de vie du produit médicamenteux. Le client utilisant l'IPA pour le marché canadien doit être informé immédiatement de tout changement touchant l'état du CEP. Le retrait d'un CEP par l'EDQM ou le détenteur, ainsi que la suspension ou l'annulation d'un CEP doivent être suivis d'une mesure appropriée de la part du détenteur du DIN étant donné la possibilité que la source de l'IPA ne soit plus jugée acceptable par Santé Canada.

Il incombe au détenteur d'un certificat de conformité de tenir à jour le dossier de certification et d'informer ses clients de tous les changements apportés au dossier qui ont une incidence sur la qualité de l'IPA. Le fabricant de l'IPA doit fournir à ses clients la version révisée du CEP et les renseignements révisés du module 3 lorsque la révision de ceux ci comprend des changements apportés aux renseignements qui seraient considérés comme équivalant aux renseignements qui seraient présentés dans la partie du demandeur d'un DPSA. Le détenteur du DIN est tenu d'utiliser un IPA de qualité appropriée dans son produit médicamenteux et doit s'assurer de fournir suffisamment de précisions sur la fabrication au fabricant de produits médicamenteux afin qu'il puisse évaluer l'incidence des changements sur le contrôle de la qualité de l'IPA et sur le produit médicamenteux.

Le détenteur du DIN doit présenter un document réglementaire approprié à Santé Canada au besoin et conformément à la ligne directrice intitulée Changements survenus après l'avis de conformité (AC) : Document sur la qualité. La version révisée du CEP et les attestations d'accompagnement doivent être utilisées pour appuyer la présentation subséquente de documents réglementaires concernant les produits médicamenteux dont l'IPA provient de cette source.

Voici des exemples à cet égard :

  1. Un CEP peut être émis de nouveau si la monographie de la Pharmacopée européenne a été mise à jour. Cela est considéré comme une déclaration annuelle, car le détenteur du DIN est tenu de se conformer à l'article C.01.004. et de mettre ses spécifications à jour en conséquence.
  2. Lorsque, à la suite d'un changement touchant un procédé de fabrication, il est nécessaire de contrôler une nouvelle impureté, il faut en évaluer l'incidence sur les spécifications relatives à l'IPA. Le fabricant de la forme posologique doit déterminer la nécessité de valider à nouveau sa méthode d'analyse par rapport à la nouvelle impureté et réviser les spécifications en vue de la contrôler à titre d'impureté non identifiée ou de préciser l'impureté en question. Une déclaration annuelle peut être présentée à condition que le changement apporté au procédé de fabrication soit aussi considéré comme une déclaration annuelle.

2.3.2 Clôture, suspension et retrait des certificats de conformité (CEP)

Il est interdit d'offrir sur le marché canadien un produit fabriqué à partir d'une substance médicamenteuse dont le CEP a été suspendu ou retiré.

Au moment de la clôture, de la suspension ou du retrait d'un CEP, le détenteur du DIN doit en informer immédiatement la Direction de la conformité des produits de santé. Si nécessaire, des mesures correctives appropriées doivent être prises, comme le retrait des lots concernés conformément aux procédures de retrait, la création d'un plan d'action pour éviter une pénurie de produits, et le dépôt d'une présentation de drogue comportant les changements à apporter à la fabrication pour gérer efficacement les problèmes d'innocuité éventuels.

Lorsqu'un CEP est suspendu en raison de problèmes liés aux BPF, Santé Canada conserve le pouvoir de décider des mesures appropriées à prendre relativement à la mise en marché du produit. Une fois qu'un CEP est rétabli par l'EDQM, la mise en marché du produit ne peut débuter avant que Santé Canada n'ait autorisé l'établissement de fabrication à mettre la substance médicamenteuse en marché conformément aux procédures de Santé Canada.

3 Références

  1. Qualité (chimie et fabrication) : Présentations de drogue nouvelle (PDN) et présentations abrégées de drogue nouvelle (PADN).
  2. Fiches maîtresses (FM) - Procédures et exigences administratives.
  3. Changements survenus après l'avis de conformité (AC) : Document sur la qualité.

Annexe A - Modèles d'attestations du fabricant de l'Ingrédients Pharmaceutiques Actifs (IPA)

Au nom de [nom du fabricant de l'IPA], j'atteste ce qui suit :

  1. J'autorise Santé Canada à consulter le CEP ainsi que le rapport A et les spécifications autorisées par l'EDQM.
  2. J'atteste que [nom du fabricant de l'IPA] fournira à Santé Canada un exemplaire du dossier complet de l'EDQM et de la correspondance connexe sous forme électronique à la demande de Santé Canada.
  3. J'atteste que les BPF relatives aux IPA seront mises en application à partir du produit de départ autorisé par l'EDQM.
  4. J'atteste que la méthode de fabrication et les mesures de contrôle n'ont fait l'objet d'aucune modification importante à la suite de l'octroi du CEP, ou de la dernière révision de celui ci, par l'EDQM.
  5. J'atteste que chaque lot de la substance médicamenteuse destinée au marché canadien fera l'objet de tous les essais supplémentaires et de toutes les conditions rattachés au CEP par l'EDQM ainsi que de tous les essais et limites s'ajoutant à ceux indiqués dans la monographie de la Pharmacopée européenne qui sont requis pour l'usage prévu de la substance.
  6. J'atteste que les méthodes internes [insérer un renvoi aux méthodes internes non mentionnées sur le CEP] ont été présentées à l'EDQM et sont utilisées comme il est décrit dans le dossier présenté à l'EDQM.
  7. J'atteste que l'IPA qui sera produit à l'intention du marché canadien sera fabriqué selon un procédé de fabrication identique au procédé ayant été évalué par l'EDQM, et que tout essai en cours de fabrication ou tout essai portant sur des intermédiaires ayant été présenté à l'EDQM ou ayant été exigé par l'EDQM sera réalisé dans le cadre de la fabrication de l'IPA destiné au marché canadien.
  8. J'atteste que les spécifications communiquées au demandeur reflètent l'ensemble final des spécifications relatives à l'IPA ainsi que les méthodes internes mentionnées dans les spécifications qui ont été présentées à l'EDQM et ont été évaluées par l'EDQM.

Signé par [nom du représentant autorisé]
[Titre de poste]
[Nom du fabricant de l'IPA]

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